Alkoholkonsum im hA53T-Alpha-Synuklein-basierten Parkinson-Mausmodell - Der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität ...
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Alkoholkonsum im hA53T-Alpha-Synuklein-basierten
Parkinson-Mausmodell
Der Medizinischen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
zur
Erlangung des Doktorgrades Dr. med.
vorgelegt von
Kilian MachtAls Dissertation genehmigt
von der Medizinischen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. Markus F. Neurath
Gutachter: Prof. Dr. Christian P. Müller
Gutachter: Prof. Dr. Johannes Kornhuber
Tag der mündlichen Prüfung: 10. November 2020Inhaltsverzeichnis
1 Abstract 1
1.1. Objectives 1
1.2 Design and Methods 2
1.3 Observations and Results 3
1.4 Conclusions 3
2 Zusammenfassung 4
2.1 Hintergrund und Ziele 4
2.2 Methoden 5
2.3 Ergebnisse und Beobachtungen 6
2.4 Schlussfolgerungen 6
3 Einleitung 7
3.1 Parkinson-Krankheit 7
3.1.1 Überblick 7
3.1.2 Ätiologie und Pathogenese 8
3.1.3 Tiermodelle 10
3.2 Alkohol und alkoholbezogene Störungen 11
3.2.1 Überblick 11
3.2.2 Ätiologie und Pathogenese 14
3.2.3 Tiermodelle und Versuchsparadigmen 18
3.3 Zusammenhänge zwischen Parkinson-Krankheit und
Alkoholismus 20
3.3.1 Möglicher präventiver Effekt von Alkoholkonsum auf das
Parkinson-Risiko 20
3.3.2 Parkinson-Patienten und Alkoholismus 21
3.3.3 SNCA: Parkinson-Gen und Top-Kandidatengen für
Alkoholismus 21
3.4 Fragestellung der Arbeit: Einfluss der hA53T-aSyn-Mutation auf
das Alkoholtrinkverhalten im Parkinson-Mausmodell 22
4 Material und Methoden 22
4.1 Versuchstiere 22
4.2 Bestimmung des Körpergewichts 23
4.3 Alkoholtrinkversuch 23
4.4 Geschmackspräferenz-Testung 24
4.5 Datenanalyse und Statistik 24
5 Ergebnisse 25
5.1 Körpergewicht 25
5.2 Alkohol-Konsum 265.3 Alkohol-Präferenz 26
5.4 Wasser-Konsum 27
5.5 Alkoholdeprivationseffekt 28
5.6 Saccharose-Präferenz 30
5.7 Chinin-Präferenz 32
6 Diskussion 35
6.1 Zusammenfassung der Ergebnisse 35
6.1.1 Weniger exzessiver Alkoholkonsum bei het-Mäusen 35
6.1.2 Kein Alkoholdeprivationseffekt in beiden Gruppen 35
6.1.3 Intakte Geschmackspräferenz in beiden Gruppen 35
6.1.4 Geringere Saccharose-Präferenz der het-Mäuse als
möglicher Hinweis auf Anhedonie und Parkinson-Beginn 36
6.2 Diskussion der Ergebnisse 36
6.3 Diskussion zugrundeliegender Mechanismen 38
6.4 Stärken und Schwächen der Arbeit 40
6.5 Fazit 42
7 Literaturverzeichnis 44
8 Anhang 521 Abstract
1.1. Objectives
Parkinson’s Disease (PD) is an incurable, neurodegenerative disease with an
increasing prevalence currently estimated at 315/100.000 people worldwide. Motor
and non-motor symptoms constitute a severe and complex disease pattern which
considerably affects quality of life. Pivotal feature of neurodegeneration is the loss of
dopaminergic neurons in the substantia nigra (SN) pars compacta. Subsequently,
there is a lack of dopamine (DA) in the striatum, which is held responsible for the
development of motor symptoms. Besides, there are more brain regions and
neurotransmitter systems involved, e. g. the serotonin (5-HT) system. These, for their
part, are thought to be associated with non-motor symptoms. Important histological
features of PD are the Lewy bodies, inclusion bodies consisting of abnormal filaments
that are mainly located in the SN. These abnormal filaments are predominantly
composed of alpha-Synuclein (aSyn), a small and normally soluble protein, which can
be found in great numbers in synaptic vesicles and nerve endings. Physiologically,
aSyn is involved in the regulation of synaptic activity and neurotransmitter release,
especially regarding DA. Most PD cases are caused multifactorially and several risk
modifying factors have been identified. For example, current studies suggest that
exposure to pesticides may increase, whereas alcohol consumption may reduce the
risk for PD. A small number of PD cases can be traced back to specific genetic
mutations. The first one to be discovered was a mutation in the SNCA gene encoding
for aSyn: a single base exchange from glycine to alanine at position 209 of the 4th exon
leads to a substitution of alanine by threonine at position 53 (A53T). Mice expressing
human A53T-mutant aSyn (hA53T-aSyn) serve as PD model and display dysfunctional
changes in DA, 5-HT, and other neurotransmitter systems. Mouse models based on
hA53T-aSyn expression seem to reproduce early as well as late symptoms of PD
fittingly. Besides the actual parkinsonian symptoms, PD patients often display addictive
behaviour, especially when treated with dopaminergic medication. Interestingly,
observations from everyday clinical practice suggest that alcohol-related disorders are
comparatively rare among PD patients. Alcohol consumption is very common around
the world and especially in Germany. But it is accompanied by enormous risks to
health. In Germany there are approximately 1.9 million alcohol addicts and every day
about 200 people die from direct or indirect consequences of immoderate alcohol use.
Among others, psychological, social, genetic, and neurobiological factors contribute to
1the development of alcoholism. On the neurobiological level, several neurotransmitters
and their systems have been shown to be involved. The most important ones are
glutamate, gamma-aminobutyric acid, 5-HT and DA. Besides, the cannabinoid
receptor CB1 and opioids seem to play a role as well. In addition, SNCA respectively
aSyn, so far primarily known for its contribution to the pathogenesis of PD, is of
increasing interest. For example, mice with a spontaneous deletion of the SNCA gene
displayed higher alcohol consumption. As part of a Convergent Functional Genomics
(CFG) approach, which aims to integrate evidence from all accessible genome-wide
association studies, human and animal studies at the gene level, SNCA ultimately was
identified as the top candidate gene for alcoholism. Taken together, there are
relationships between PD and alcoholism: alcohol consumption might reduce risk for
PD and PD patients appear to consume noticeably little alcohol. Furthermore, in
addition to its well-known role in the pathogenesis of PD, SNCA was identified as the
top candidate gene for alcoholism. The interactions between specific changes in SNCA
or aSyn respectively on the one hand and alcohol consumption on the other hand have
so far been insufficiently researched. Therefore, this study examined the alcohol
consumption behaviour in a hA53T-based, transgenic mouse model for PD, particularly
in male mice of advanced age but still without parkinsonian symptoms. In line with the
afore-mentioned findings, we hypothesized that the transgenic mice would consume
less alcohol than their controls.
1.2 Design and Methods
The animals used in this study were heterozygous (het) transgenic mice
(number (n) =14) of B6D2F1-background that expressed hA53T-aSyn under control of
the platelet-derived growth factor beta promoter, as well as their non-transgenic (non-
tg) littermates (n =15). Animals were male, alcohol-naive and, at the beginning of the
study, between 25 and 30 weeks old. Alcohol drinking behaviour in het mice and non-tg
controls was investigated according to a two-bottle free-choice drinking paradigm. Mice
were single-housed in standard single-cages with constant access to standard rodent
food and two drinking bottles. The animals had the choice between increasing doses
of ethyl alcohol (2, 4, 8, 12, 16 % vol) or water. This was followed by a three-time cycle
of withdrawal and reinstatement to investigate a possible Alcohol Deprivation Effect
(ADE). In the last of these cycles a taste preference test with sucrose (0,5 % and 5 %)
and quinine (2 mg/dl and 20 mg/dl) solution was integrated. The consumed volume
was measured by manual weighing on a daily basis. Data was analysed using two-
2way analysis of variance followed by pre-planned comparisons using Fisher’s least
significant difference tests with Bonferroni-correction when appropriate. For the
analysis of taste preference data, two-sample t-tests were performed. A significance
level of p < 0.05 was chosen.
1.3 Observations and Results
Het mice showed significantly lower alcohol consumption than their controls referred
to the target dose of 16 % vol alcohol. There was no significant difference regarding
alcohol preference over water and no ADE could be observed. In terms of taste
preference het mice displayed a significantly lower preference for 5 % sucrose over
water, although the preference for sucrose in both groups was clearly over 50 %. No
essential difference was found concerning preference for quinine with both groups
displaying values clearly below 50 % for 20 mg/dl quinine.
1.4 Conclusions
The results support the working hypothesis: het mice of advanced age expressing
hA53T-aSyn consumed less alcohol referred to the target dose of 16 % vol alcohol.
Both groups preferred sucrose and avoided quinine solution thus indicating intact taste
preference. The comparatively lower preference for 5 % sucrose solution among het
mice could be a sign of anhedonia, possibly due to the onset of PD symptoms. These
results are in line with clinical observations according to which PD patients consume
noticeably little alcohol. With focus on the A53T mutation underlying the model, the
results provide further evidence that SNCA or aSyn is respectively involved in the
pathogenesis of alcoholism. The precise relationships and the mechanisms behind
them are not yet sufficiently understood. But for the DA and 5-HT system, an important
role in pathophysiology is considered to be certain in both PD and alcoholism.
Extensive changes in these two systems have been demonstrated in mice expressing
hA53T-aSyn. Accordingly, they are of superior interest for further research. Taken
together, this study provides further evidence that SNCA and aSyn are relevant not
only in the etiology and pathophysiology of PD, but also in the pathogenesis of
alcoholism. Further research into specific changes in SNCA and their consequences
for alcohol consumption behaviour could contribute to a better understanding of the
development of alcoholism at the neurobiological level, and help to understand the
complex relationships between PD and alcoholism observed at the clinical level.
32 Zusammenfassung
2.1 Hintergrund und Ziele
Die Parkinson-Krankheit (PD) ist eine unheilbare, neurodegenerative Erkrankung,
deren Prävalenz weltweit auf 315/100.000 Einwohner geschätzt wird. Motorische und
nicht-motorische Symptome führen zu einem schweren und komplexen Krankheitsbild.
Zentrales Element der Neurodegeneration ist der Untergang dopaminerger Neurone
in der Pars compacta der Substantia nigra (SN). In der Folge kommt es zu einem
Mangel an Dopamin (DA) im Striatum, womit man einen Großteil der motorischen
Symptome erklärt. Daneben sind weitere Hirnregionen und Transmittersysteme, z.B.
das Serotonin- (5-HT-) System, betroffen, die mit den nicht-motorischen Symptomen
in Zusammenhang gebracht werden. Bedeutende histologische Kennzeichen von PD
sind die Lewy-Körperchen, Einschlusskörper aus abnormen Filamenten, die sich vor
allem in der SN ablagern. Diese Filamente bestehen überwiegend aus Alpha-
Synuklein (aSyn), einem kleinen, normalerweise löslichen Protein, das u.a. an der
Regulation von synaptischer Aktivität und Neurotransmitter-Freisetzung (v.a. DA)
beteiligt ist. Die Mehrzahl der PD-Fälle ist multifaktoriell bedingt, dabei konnten
verschiedene risikomodifizierende Faktoren ausgemacht werden. So scheint Pestizid-
Exposition mit erhöhtem, Alkoholkonsum dagegen mit reduziertem PD-Risiko
einherzugehen. Ein kleiner Teil der PD-Fälle ist direkt auf genetische Veränderungen
zurückzuführen. Das zuerst entdeckte Beispiel ist eine Mutation des SNCA-Gens, das
für aSyn kodiert: Ein einzelner Basenaustausch von Glycin zu Alanin an Position 209
des vierten Exons führt zu einer Substitution von Alanin durch Threonin an Position 53
(A53T). Mäuse, die humanes A53T-mutiertes aSyn (hA53T-aSyn) exprimieren,
fungieren als Parkinson-Modell. Sie zeigen u.a. dysfunktionale Veränderungen des
DA- und 5-HT-Systems. Neben der eigentlichen Parkinson-Symptomatik kommt es bei
PD-Patienten gehäuft zu Suchterkrankungen. Im klinischen Alltag werden dabei
alkoholbezogene Störungen interessanterweise auffallend selten beobachtet.
Alkoholkonsum ist weltweit und in Deutschland weit verbreitet und mit enormen
gesundheitlichen Risiken verbunden. Die Zahl der Alkoholabhängigen in Deutschland
wird auf 1,9 Millionen geschätzt. An der Entstehung von Alkoholismus sind u.a.
psychologische, soziale, genetische und neurobiologische Faktoren beteiligt. Auf
neurobiologischer Ebene konnten als wichtigste beteiligte Neurotransmitter(-Systeme)
identifiziert werden: Glutamat, Gamma-Aminobuttersäure, 5-HT und DA. Daneben
scheinen u.a. der Endocannabinoid-Rezeptor CB1 und Opioide eine Rolle zu spielen.
Von zunehmendem Interesse ist zudem SNCA bzw. aSyn, das bislang vor allem
4wegen seiner Rolle in der Pathogenese von PD bekannt ist. So wurde SNCA im
Rahmen eines Convergent Functional Genomics-Ansatzes, der alle verfügbare
Evidenz aus genomweiten Assoziationsstudien, Human- und Tierstudien auf Gen-
Ebene zu integrieren versuchte, als bedeutendstes Kandidatengen für Alkoholismus
ausgemacht. Zwischen PD und Alkoholismus bestehen also Zusammenhänge:
Alkoholkonsum könnte protektiv auf das Parkinson-Risiko wirken und PD-Patienten
scheinen auffallend wenig Alkohol zu konsumieren. Zudem wurde SNCA neben seiner
bekannten Rolle in der Pathogenese von PD als Top-Kandidatengen für Alkoholismus
ausgemacht. Die genauen Beziehungen zwischen konkreten Veränderungen von
SNCA bzw. aSyn und Alkohol-Konsumverhalten sind jedoch bislang unzureichend
erforscht. Daher untersuchte diese Studie das Alkoholtrinkverhalten in einem hA53T-
basierten, transgenen Mausmodell für PD, im Speziellen für männliche Mäuse in
fortgeschrittenem Alter, aber noch vor Entwicklung einer Parkinson-Symptomatik. In
Anlehnung an die erwähnten Befunde stellten wir die Hypothese auf, dass diese
transgenen Mäuse weniger Alkohol konsumieren würden als ihre Vergleichsgruppe.
2.2 Methoden
Als Versuchstiere dienten heterozygote (het), transgene Mäuse (Anzahl (n) = 14) mit
B6D2F1-Hintergrund, die hA53T-aSyn unter Kontrolle des Platelet Derived Growth
Factor Beta-Promotors exprimierten, sowie ihre nicht-transgenen (non-tg)
Wurfgeschwister (n=15), die Maus-Wildtyp-aSyn exprimierten. Die Tiere waren
männlich, Alkohol-naiv und bei Versuchsbeginn zwischen 25 und 30 Wochen alt. Das
Alkoholtrinkverhalten und ein möglicher Alkoholdeprivationseffekt (ADE) wurde unter
Verwendung eines two-bottle free-choice drinking-Paradigmas untersucht. Den Tieren
wurde Ethylalkohol in steigender Konzentration bis zu 16 % vol Alkohol und Wasser
zur Wahl angeboten. Zur Ermittlung eines möglichen ADE folgten drei Zyklen des
vorübergehenden Alkoholentzugs. In den letzten dieser Zyklen wurde eine Testung
der Geschmackspräferenz mithilfe von Chinin-Lösung und Saccharose-Lösung
integriert. Das konsumierte Volumen wurde täglich durch händisches Wiegen ermittelt.
Die erhobenen Daten wurden mittels zweifaktorieller Varianzanalyse analysiert.
Darauf folgten vorausgeplante Vergleiche mit Fisher’s Least Significant Difference-
Tests, wenn nötig mit Bonferroni-Korrektur. Mit den Daten zur Geschmackspräferenz
wurden Zweistichproben-t-Tests für unverbundene Stichproben durchgeführt. Als
Signifikanzniveau wurde 0,05 gewählt.
52.3 Ergebnisse und Beobachtungen
Der Alkoholkonsum der het-Mäuse lag im Bereich der Zieldosis von 16 % vol signifikant
niedriger als in der Vergleichsgruppe. Kein signifikanter Unterschied ergab sich in der
Präferenz für Alkohol gegenüber Wasser und in keiner Gruppe konnte ein ADE
beobachtet werden. Im Rahmen der Testung der Geschmackspräferenz zeigten die
het-Mäuse signifikant niedrigere Präferenz für 5-prozentige Saccharose-Lösung,
wobei die Präferenz beider Gruppen deutlich über 50 % lag. Kein wesentlicher
Unterschied bestand bei der Präferenz für Chinin-Lösung, wobei die Präferenz beider
Gruppen für 20 mg/dl Chinin-Lösung deutlich unter 50 % lag.
2.4 Schlussfolgerungen
Die Ergebnisse bestätigen die Hypothese: Die hA53T-aSyn exprimierenden het-
Mäuse fortgeschrittenen Alters konsumierten im Bereich der Zieldosis von 16 % vol
signifikant weniger Alkohol. Beide Gruppen bevorzugten Saccharose-Lösung bzw.
mieden Chinin-Lösung gegenüber Wasser, zeigten also eine intakte
Geschmackspräferenz. Die niedrigere Präferenz der het-Mäuse für 5-prozentige
Saccharose-Lösung kann als Hinweis auf Anhedonie, möglicherweise im Zuge einer
beginnenden Parkinson-Symptomatik, gedeutet werden. Die Resultate passen zu
Beobachtungen, wonach PD-Patienten auffallend wenig Alkohol konsumieren.
Fokussiert man die zugrunde liegende A53T-Mutation, so ist das Ergebnis ein weiterer
Hinweis, dass SNCA bzw. aSyn auch in der Pathogenese von Alkoholismus relevant
ist. Die dahinterstehenden Zusammenhänge und Mechanismen sind bislang noch
nicht ausreichend verstanden. Für das DA- und 5-HT-System gilt eine wichtige Rolle
sowohl bei PD als auch Alkoholismus als gesichert. Auch bei hA53T-aSyn
exprimierenden Mäusen konnten weitreichende Veränderungen in diesen Systemen
nachgewiesen werden. Entsprechend sind sie für die weitere Forschungsarbeit von
vorrangigem Interesse. Diese Studie liefert weitere Evidenz, dass SNCA bzw. aSyn
nicht nur in der Ätiologie und Pathophysiologie von PD, sondern auch in der
Pathogenese von Alkoholismus relevant ist. Die weitere Erforschung verschiedener
Veränderungen von SNCA und ihres Einflusses auf das Alkoholkonsumverhalten
könnte zu einem besseren Verständnis der Entstehung von Alkoholismus auf
neurobiologischer Ebene beitragen, und helfen, die auf klinischer Ebene beobachteten
komplexen Zusammenhänge zwischen PD und Alkoholismus zu verstehen.
63 Einleitung
3.1 Parkinson-Krankheit
3.1.1 Überblick
Aktuell werden, vor allem anhand der Ätiologie, vier Gruppen von Parkinson-
Syndromen unterschieden: Idiopathisches Parkinson-Syndrom (IPS, Parkinson-
Krankheit im engeren Sinne), genetische Formen des Parkinson-Syndroms,
Parkinson-Syndrome im Rahmen anderer neurodegenerativer Erkrankungen sowie
sogenannte symptomatische Parkinson-Syndrome (Deutsche Gesellschaft für
Neurologie 2016). In dieser Arbeit werden abweichend davon das IPS und die
genetischen Formen unter der Bezeichnung Parkinson-Krankheit (PD) subsummiert.
Den verbleibenden beiden Gruppen liegen jeweils eine andere Ätiologie und
Pathogenese zugrunde, und sie werden in dieser Arbeit nicht weiter betrachtet. Die
Prävalenz von PD liegt weltweit bei etwa 315/100.000 Einwohner und zeigt einen
deutlichen, stetigen Anstieg mit zunehmendem Alter. Eine Präferenz für das männliche
Geschlecht gilt ebenfalls als gesichert (Pringsheim et al. 2014; Tysnes und Storstein
2017). Für die Zukunft muss mit einem weiteren Anstieg der Prävalenz gerechnet
werden, vor allem durch die steigende Lebenserwartung. So rechnet eine Prognose
für die fünf bevölkerungsreichsten europäischen und die zehn bevölkerungsreichsten
Länder der Welt mit einer Verdopplung der Prävalenz bis 2030 gegenüber 2005
(Dorsey et al. 2007). Die Erstbeschreibung von PD erfolgte im Jahr 1817 durch James
Parkinson als „Paralysis Agitans“ in „An Essay on the Shaking Palsy“ (Parkinson
2002). Zentrales Symptom von PD ist die Bradykinese: die Erschwerung und
Verzögerung bei der Initiierung von Willkürbewegungen und eine Verlangsamung
paralleler motorischer Tätigkeiten (Deutsche Gesellschaft für Neurologie 2016).
Gängig sind im klinischen Sprachgebrauch auch die Begriffe Akinesie und
Hypokinesie, die eine Bewegungsblockade respektive eine Verminderung der
Spontanbewegungen beschreiben. Dazu kommen als weitere motorische
Kardinalsymptome: Rigor, Ruhetremor und posturale Instabilität. Als fakultative
Begleitsymptome nicht-motorischer Art können sensorische, vegetative, psychische
und kognitive Symptome auftreten. Dabei können die nicht-motorischen Symptome
den motorischen um Jahre vorausgehen (Deutsche Gesellschaft für Neurologie 2016;
Zhang et al. 2016). In der Zusammenschau ergeben die Symptome ein gleichermaßen
schweres wie komplexes Krankheitsbild mit einer erheblichen Einschränkung der
Lebensqualität. Eine finnische Studie machte PD unter 29 ausgewählten Krankheiten
mit chronischem Charakter sogar als die Krankheit mit dem stärksten negativen
7Einfluss auf die individuelle Lebensqualität aus (Saarni et al. 2006). Ein erheblicher
Anteil daran wird inzwischen den nicht-motorischen Symptomen zugeschrieben
(Gökçal et al. 2017). PD ist nicht heilbar. Deshalb ist die Therapie ausgerichtet auf
Symptomkontrolle, Erhalt der Selbstständigkeit und Erhalt oder Verbesserung der
Lebensqualität. Wichtigstes Element der Therapie ist die medikamentöse Therapie.
Leitsubstanz dabei ist Levodopa, ein Vorläufer von Dopamin (DA). Daneben stehen
DA-Agonisten, Monoaminooxidase-Hemmer und weitere Substanzgruppen zur
Verfügung. Weitere wichtige Eckpfeiler der Therapie sind Physio-, Ergo- und
Psychotherapie sowie Logopädie (Deutsche Gesellschaft für Neurologie 2016). Bei PD
treten gehäuft Suchterkrankungen auf, besonders unter Therapie mit dopaminergen
Substanzen. Wenn es zum Missbrauch dieser Substanzen kommt, spricht man vom
DA-Dysregulations-Syndrom (DDS), dessen Prävalenz bei PD-Patienten auf etwa 4 %
geschätzt wird. Es ist gekennzeichnet durch die Einnahme von größeren Mengen des
Medikaments als objektiv betrachtet zur Therapie der motorischen Symptome nötig
wären. In der Folge kommt es neben Dyskinesien zu Verhaltens- und psychischen
Störungen. Im Zuge eines DDS oder unabhängig davon werden auch nicht-
substanzbezogene Suchtstörungen im Sinne von Impulskontrollstörungen beobachtet.
Deren Prävalenz wird mit 6-25 % angegeben. Die bekanntesten sind Pathologisches
Spielen, Hypersexualität und Kaufsucht. Als Risikofaktoren für Suchterkrankungen bei
PD-Patienten konnten unter anderem folgende Faktoren ausgemacht werden: junges
Alter oder junges Alter bei Krankheitsbeginn, männliches Geschlecht und
Substanzmissbrauch (u.a. Alkohol) in der Eigen- oder Familienanamnese (Ceravolo et
al. 2010).
3.1.2 Ätiologie und Pathogenese
Man geht davon aus, dass PD durch das Zusammenspiel von individueller, genetisch
veranlagter Vulnerabilität und verschiedenen Umweltfaktoren zustande kommt, also
multifaktoriell bedingt ist (Cacabelos 2017). Nur ein kleiner Teil der Fälle (ca. 5 %) ist
monogen, d.h. durch eine Veränderung in einem einzelnen Gen, bedingt und bildet die
bereits erwähnte Gruppe der genetischen Parkinson-Syndrome (Lill und Klein 2017).
Mit einem erhöhten Risiko für PD zeigten sich folgende Faktoren assoziiert: Exposition
gegenüber Pestiziden, Konsum von Milchprodukten, Melanom-Erkrankung in der
Vorgeschichte und traumatische Hirnverletzungen. Dagegen mit einem reduzierten
Risiko: Rauchen, Koffein-Konsum, hohe Urat-Konzentration im Serum und körperliche
Aktivität. Weitere Faktoren, die protektiv wirken sollen, wie etwa Alkoholkonsum,
8werden diskutiert (Ascherio und Schwarzschild 2016). Die dahinterstehenden
Mechanismen, bzw. ob wirklich ein Zusammenhang im Sinne einer Ursachen-
Wirkungs-Beziehung besteht, ist für die meisten der genannten Faktoren jedoch unklar
(Lill und Klein 2017). PD wird den neurodegenerativen Erkrankungen zugerechnet und
ist nach der Alzheimer-Krankheit deren zweithäufigster Vertreter (Ascherio und
Schwarzschild 2016). Zentrales Element der Neurodegeneration ist dabei der
Untergang dopaminerger Neurone in der Pars compacta der Substantia nigra (SN). In
der Folge kommt es zu einem DA-Mangel im Striatum, womit man einen Großteil der
motorischen Symptome der Erkrankung erklärt (Goedert et al. 2017; Cacabelos 2017;
Bernheimer et al. 1973). Daneben sind jedoch zahlreiche weitere Hirnregionen und
Transmittersysteme, z.B. das Serotonin- (5-HT-) System, betroffen. Diese wiederum
werden mit den nicht-motorischen Symptomen in Zusammenhang gebracht (Braak et
al. 2003; Deusser et al. 2015). Bedeutende histologische Kennzeichen von PD sind
die Lewy-Körperchen (LB), Einschlusskörper aus abnormen Filamenten, die sich bei
PD vor allem in der SN, aber auch in anderen Hirnregionen ablagern, sowie die Lewy-
Neuriten. Die abnormen Filamente wiederum bestehen vorwiegend aus Alpha-
Synuklein (aSyn). Die Akkumulation von aSyn und seine Ablagerung in Form von LB
gilt als gemeinsame pathophysiologische Endstrecke der meisten Formen von PD (Lill
und Klein 2017). PD zählt damit wie auch die Lewy-Body-Demenz und die
Multisystematrophie zu den Synukleinopathien (Goedert et al. 2017). Alpha-Synuklein
ist ein kleines, lösliches Protein, das in großer Zahl in synaptischen Vesikeln und
Nervenendigungen vorkommt. (Burré et al. 2012). Physiologisch ist es über
verschiedene Mechanismen u.a. an der Regulation von synaptischer Aktivität und
Neurotransmitter-Freisetzung (v.a. DA) beteiligt: aSyn interagiert mit dem
präsynaptischen DA-Transporter, hat eine Kontrollfunktion für Vesikeltransport
und -recycling, und reguliert die Aktivität des Schlüsselenzyms der DA-Synthese, der
Tyrosinhydroxylase (Surguchev und Surguchov 2017; Anokhin et al. 2016). Wird aSyn
fehlgefaltet, bildet es unlösliche und dysfunktionale Proteinaggregate (Janeczek und
Lewohl 2013). Das korrespondierende Gen für aSyn, SNCA, liegt auf dem langen Arm
von Chromosom 4 (Goedert et al. 2017). Mutationen in SNCA sind sehr selten, es war
jedoch das erste und ist das am besten untersuchte der bislang identifizierten Gene,
die für monogene PD-Erkrankungen verantwortlich sind. Das frühere Locus-Symbol in
Zusammenhang mit PD dafür war PARK1, heute wird die Bezeichnung SNCA
empfohlen (Lill und Klein 2017). Im Jahr 1997 hatten Polymeropoulos et al. eine
Mutation des SNCA-Gens entdeckt. Diese bestand in einem einzelnen
9Basenaustausch von Glycin zu Alanin an Position 209 des vierten Exons des Alpha-
Synuklein-Gens, die zu einer Substitution von Alanin durch Threonin an Position 53
führt (A53T). In den betroffenen Familien, einer großen italienischen, und drei nicht
verwandten griechischen Ursprungs, offenbarte sich ein autosomal-dominanter
Erbgang. Bei einer geschätzten Penetranz von 85 % zeigten die Betroffenen der
untersuchten italienischen Familie ein PD-typisches Erkrankungsbild, LBs und einen
relativ frühen Krankheitsbeginn (Polymeropoulos et al. 1997). Seitdem wurden weitere
Veränderungen von SNCA (A30P, Duplikationen, Triplikationen) als Ursache
genetischer PD-Formen identifiziert sowie zahlreiche andere Risiko-Gene beschrieben
(Eriksen et al. 2003; Lill und Klein 2017). Die Entdeckung der ersten genetisch
bedingten PD-Formen half entscheidend bei der Konzeption von PD-Tiermodellen mit
dem Ziel, aus einem besseren Verständnis der Ätiologie und Pathogenese heraus
Ansatzpunkte für neue Therapieoptionen zu entwickeln.
3.1.3 Tiermodelle
Heute gibt es eine Vielzahl an PD-Tiermodellen, die je nach verwendeter Spezies (u.a.
Drosophila, Fadenwürmer, Nagetiere) und Methode (u.a. genmodifiziert, Vektor-
basiert, Toxin-induziert) unterschiedliche pathophysiologische und klinische Aspekte
von PD nachbilden. Dabei hat jedes Modell seine Vor- und Nachteile, sodass in
Ermangelung eines "Universalmodells" für PD je nach Fragestellung das richtige
gewählt werden muss (Javed et al. 2016). Zu den am besten etablierten und
charakterisierten gehören transgene Mausmodelle. Im Jahr 2000 wurden erstmals
transgene Mäuse entwickelt, die humanes Wildtyp- oder A53T-mutiertes aSyn
exprimierten. Es zeigten sich Akkumulationen von aSyn in Neuronen des Neokortex,
Hippocampus und der SN, sowohl in Form intranukleärer Ablagerungen als auch
zytoplasmatischer Einschlüsse. Dies führte zu DA-Mangel in den Basalganglien und
klinisch zu Bewegungsstörungen. Damit konnten nicht nur erstmals zentrale
neuropathologische Merkmale von PD im Mausmodell nachvollzogen werden,
sondern es wurde auch die vermutete, zentrale Rolle von aSyn in der Pathogenese
der Erkrankung bestätigt (Sommer et al. 2000; Masliah 2000). Hashimoto et al. (2003)
etablierten ein Mausmodell („line 8“), das humanes A53T-mutiertes aSyn (hA53T-
aSyn) unter der Kontrolle des Platelet Derived Growth Factor Beta (PDGF-β)-
Promotors auf dem 1- bis 1,5-fachen Niveau der endogenen Spiegel exprimiert. Die
Tiere entwickelten progressive motorische Symptome und zeigten Akkumulationen
von aSyn in Synapsen und Neuronen von Neocortex, limbischem System und in
10geringerem Ausmaß auch SN. Gleichzeitig konnten kaum Einschlusskörper im Sinne
von LB gefunden werden. Seitdem wurden hA53T-aSyn exprimierende Mäuse, teils
unter Einsatz anderer Promotoren oder Mauslinien, weiter untersucht und
charakterisiert: Kurz et al. (2010) fanden verschiedene dysfunktionale Veränderungen
im DA-System. Im Striatum waren die DA-Spiegel proportional zur hA53T-
Überexpression erhöht. Es gab jedoch verschiedene Hinweise, dass die Transmission
der erhöhten DA-Spiegel gestört war. So war die Aktivität der extraneuronal
lokalisierten Catechol-O-Methyltransferase, eines der zentralen Enzyme im
Metabolismus von DA, reduziert, die der DA-Rezeptoren erhöht und das
Transkriptionslevel von DA-induzierbaren Genen als Zeichen einer reduzierten
postsynaptischen DA-Antwort verändert. Andere Studien konnten auch in weiteren
Transmittersystemen dysfunktionale Veränderungen nachweisen, v.a. im 5-HT-
System. So fanden Deusser et al. (2015) intrazelluläre aSyn-Akkumulationen u.a. in
den medianen und dorsalen Raphekernen und erniedrigte 5-HT-Spiegel im
Hirnstamm. Dynein, ein Protein mit wichtiger Funktion für den axonalen Transport,
zeigte veränderte Spiegel in Striatum und SN (Chen et al. 2014). Die Überexpression
von hA53T-aSyn im PD-Mausmodell war in Studien negativ korreliert mit dem
Transkriptionslevel und der Bindungsfähigkeit des Endocannabinoid-Rezeptors CB1
(López-Jiménez et al. 2013; Kurz et al. 2010). In einer Studie mit Fokus auf nicht- bzw.
prä-motorische Symptome zeigten hA53T-Mäuse eine gestörte Aktivität weiterer
Enzyme, Protein-Phosphatase 2 und Tyrosin-Hydroxylase, sowie aus klinischer Sicht
olfaktorische Störungen und Dysphorie (Farrell et al. 2014). Insgesamt bringt das
hA53T-basierte PD-Mausmodell also komplexe Veränderungen in verschiedenen
Systemen mit sich, scheint in seiner Gesamtheit jedoch sowohl frühe als auch späte
Symptome von PD treffend nachzubilden (Paumier et al. 2013).
3.2 Alkohol und alkoholbezogene Störungen
3.2.1 Überblick
Äthylalkohol ist eine klare, farblose Flüssigkeit, die durch Fermentation aus
bestimmten Kohlenhydraten gewonnen wird. Es handelt sich um eine psychoaktive
Substanz, die im täglichen Sprachgebrauch und in dieser Arbeit einfach als Alkohol
bezeichnet wird (National Center for Biotechnology Information, PubChem Database
2019). Aus historischer Perspektive wird Alkohol seit langem aus verschieden Quellen
hergestellt und konsumiert, vor allem wegen seiner oftmals empfundenen
stimmungsaufhellenden und stresslösenden Wirkung. Alkohol ist jedoch
11gesundheitsschädlich und birgt ein hohes Abhängigkeitspotential (Spanagel 2009).
Die Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften
(AWMF) definiert in der aktuell gültigen, deutschen S3-Leitlinie “Screening, Diagnose
und Behandlung alkoholbezogener Störungen” aus dem Jahr 2016 in Anlehnung an
die International Classification of Diseases verschiede Konsumklassen für Alkohol.
Demnach spricht man bei weniger als 24 g reinem Alkohol pro Tag (d) bei Männern,
bzw. 12 g/d bei Frauen, von „risikoarmem Konsum“. Dabei entsprechen 12 g reinen
Alkohols etwa 0,3 l Bier. Wird mehr konsumiert, spricht man ganz generell von
„riskantem Konsum“. Die Leitlinie weist explizit darauf hin, dass es nach heutigem
Wissensstand keine Form des „risikofreien Konsums“ gibt. Als Formen des
fortgesetzten und definitiv schadhaften Alkoholkonsums werden der „schädliche
Alkoholgebrauch“ und das „Alkoholabhängigkeitssyndrom“ definiert. Beim schädlichen
Alkoholgebrauch sind bereits physische oder psychische Schäden eingetreten, es liegt
jedoch nicht das Vollbild des Abhängigkeitssyndroms vor. Letzteres wird diagnostiziert,
wenn während des letzten Jahres mindestens drei der nachfolgenden sechs Kriterien
gleichzeitig vorgelegen haben (AWMF et al. 2016): Starkes Verlangen oder eine Art
Zwang, Alkohol zu konsumieren. Schwierigkeiten, die Einnahme zu kontrollieren,
hinsichtlich des Beginns, der Menge und der Beendigung. Entwicklung eines
körperlichen Entzugssyndrom bei Absetzten oder Reduzierung der Substanz.
Toleranzentwicklung, das heißt, dass für den gleichen Effekt im Verlauf eine größere
Menge konsumiert werden muss. Eine fortschreitende Vernachlässigung anderer
Aktivitäten zugunsten des Alkoholkonsums. Und als letztes Kriterium fortgeführter
Konsum trotz bereits eingetretener schädlicher Folgen. In dieser Arbeit werden
abweichend von der dargestellten Einteilung die Begriffe „Alkoholismus“ oder
„Alkoholkrankheit“ verwendet, die den schädlichen Gebrauch von Alkohol und das
Alkoholabhängigkeitssyndrom einschließen sollen. Dies dient der sprachlichen
Vereinfachung und trägt der Tatsache Rechnung, dass die verschiedenen schädlichen
Konsumformen schlecht gegeneinander abzugrenzen sind und ineinander übergehen.
Alkoholkonsum ist in Deutschland weit verbreitet. Im Jahr 2016 hatten etwa 80 % der
Deutschen (älter als 15 Jahre) in den letzten 12 Monaten Alkohol getrunken, und nur
8 % hatten noch nie in ihrem Leben Alkohol getrunken. Der Alkoholkonsum pro Kopf
lag bei 29,1 g/d (Männer 46,3 g/d, Frauen 12,4 g/d). Berücksichtigt man nur diejenigen,
die zu dem Zeitpunkt überhaupt Alkohol tranken, so kommt man auf 36,7 g/d (Männer
52,1 g/d, Frauen 18,0 g/d) (World Health Organization (WHO) 2018). Zum Vergleich:
Der oben bereits erwähnte Wert, ab dem man von riskantem Konsum spricht, liegt bei
1224 g/d bzw. 12 g/d. Für Deutschland schätzt man die Zahl der Alkoholabhängigen auf
ca. 1,9 Millionen und die derer, die "schädlichen Gebrauch" betreiben, auf 1,6
Millionen. Etwa 74.000 Menschen pro Jahr, und damit ca. 200 pro Tag, sterben in
Deutschland an den Folgen zu hohen Alkoholkonsums (AWMF et al. 2016). Global
betrachtet lag der Alkoholkonsum pro Kopf bei 13,9 g/d. Berücksichtigt man wiederum
nur diejenigen, die überhaupt Alkohol tranken, so kommt man auf 32,8 g/d. Im Jahr
2016 starben weltweit ca. 3 Millionen Menschen an den Folgen zu hohen
Alkoholkonsums, was 5,3 % aller Todesfälle entspricht. (WHO 2018). Von allen
Alkohol-assoziierten Todesfällen entfielen ca. 29 % auf Verletzungen und Unfälle,
21 % auf Erkrankungen des Verdauungssystems, 19 % auf kardiovaskuläre
Erkrankungen, 13 % auf Infektionserkrankungen und 13 % auf Krebserkrankungen
(WHO 2018). Eine Besonderheit der Alkoholkrankheit ist, dass sie nicht nur den primär
Betroffenen, sondern dessen gesamtes Umfeld schädigen kann: So waren
beispielsweise von den weltweit 370.000 Verkehrstoten im Zusammenhang mit
Alkohol im Jahr 2016 gut die Hälfte (187.000) nicht selbst gefahren. Alkoholkonsum in
der Schwangerschaft ist ein gesicherter Risikofaktor für prä-, peri- und postnatale
Komplikationen wie Spontanabort, Frühgeburtlichkeit oder das fetale Alkoholsyndrom.
Darüber hinaus sind Alkoholprobleme der Eltern u.a. mit schlechteren
Bildungsabschlüssen, Verhaltensstörungen, Drogenproblemen und Kriminalität auf
Seiten ihrer Kinder assoziiert (WHO 2018). Das klinische Gesamtbild der
Alkoholkrankheit ist sehr heterogen und u.a. abhängig von eventuell vorliegenden
Komorbiditäten (Matošić et al. 2016). Interindividuell ähnlich verläuft die akute
Intoxikation mit Alkohol. Nach der oralen Aufnahme von Alkohol geht er schnell in den
Blutstrom über und überwindet die Blut-Hirn-Schranke (Chastain 2006). Zunächst wird
oftmals eine stimmungsaufhellende und stresslösende, im Verlauf auch enthemmende
Wirkung berichtet. Die Intoxikation führt dann, je nach zugeführter Menge, Zeitraum,
individueller Toleranz und Begleitfaktoren, zu Störungen oder letztlich Ausfällen von:
Bewusstsein, kognitiver Funktion, Wahrnehmung, Affekt, Verhalten und anderer
psychischer und physiologischer Funktionen. Wird Alkohol wiederholt und über
längere Zeit hinweg konsumiert, kommt es bei relativem oder absolutem Entzug zum
Alkoholentzugssyndrom, einem potenziell lebensbedrohlichen Krankheitsbild. Es
äußert sich in erster Linie durch Unruhe, Schwitzen, Zittern und Kreislaufprobleme,
und kann von psychischen Störungen wie Angstzuständen, Depressionen und
Schlaflosigkeit begleitet werden. Krampfanfälle oder ein Delir können die Situation
zusätzlich verkomplizieren. Ein weiteres Charakteristikum von Alkoholismus ist das
13sogenannte „Craving“. Es beschreibt das starke Verlangen bzw. den Zwang, eine
Substanz zu konsumieren sowie das damit verbundene (Such-) Verhalten. Ein
bekanntes Problem bei Alkoholabhängigkeit ist die permanente Gefahr eines
Rückfalls: Bereits der Konsum einer kleinen Menge Alkohol kann auch nach Jahren
der Abstinenz starkes Craving und die Wiederaufnahme des Suchtverhaltens auslösen
(Spanagel 2000; WHO 2018; AWMF et al. 2016). Die Therapie der Alkoholkrankheit
gestaltet sich komplex, oft langwierig und schwierig. Gründe hierfür sind u.a. die
ausgeprägte klinische Heterogenität, die komplexe Interaktion der ätiologischen
Faktoren (genetische Prädisposition und Umwelt) und eine hohe Rückfallquote.
Alkoholkranken Patienten mit "schädlichem Gebrauch" wird dabei in Deutschland
bislang kaum Beratung oder Behandlung zuteil. Als alkoholabhängig diagnostizierte
Patienten dagegen versucht man mit körperlicher Entgiftung, qualifiziertem Entzug und
anschließender, medizinischer Rehabilitation zum Therapieziel, der möglichst
lebenslangen Abstinenz, zu führen. Inzwischen wird teilweise auch eine Reduktion des
Konsums als zwischengeschaltetes Ziel als gangbarer Weg betrachtet. Während der
Entgiftung kommen zur Behandlung der Entzugssymptome und Linderung des
Cravings v.a. Benzodiazepine zum Einsatz. Im weiteren Verlauf sind nicht-
medikamentöse Therapiebestandteile wie die Psychotherapie von vorrangiger
Bedeutung. Zur Rückfallprophylaxe wiederum stehen unterstützend Pharmaka zur
Verfügung, die z.B. das glutamaterge (Acamprosat) oder opioiderge (Naltrexon)
System adressieren (AWMF et al. 2016).
3.2.2 Ätiologie und Pathogenese
Alkoholismus ist eine multifaktoriell bedingte Suchterkrankung, die aus dem
Zusammenspiel von u.a. psychologischen, sozialen, genetischen und
neurobiologischen Faktoren erwächst (Moussas et al. 2009). Obwohl man von der
Theorie, dass ein bestimmter Persönlichkeitstyp zu Alkoholismus führt, abgekommen
ist, werden weiterhin verschiedene Persönlichkeitsmerkmale auf mögliche
Verbindungen zur Anfälligkeit für Alkoholismus untersucht. So zeigte sich niedriges
Selbstbewusstsein positiv mit Alkoholkonsum korreliert, ebenso wie antisoziales
Verhalten. Daneben besteht eine ausgeprägte Komorbidität mit psychiatrischen
Erkrankungen wie Depressionen oder Posttraumatischer Belastungsstörung. Vor dem
Hintergrund bestimmter Persönlichkeitsmerkmale entsteht Alkoholabhängigkeit aus
lerntheoretischer Sicht vor allem durch drei Vorgänge: Lernen am Modell, Klassische
Konditionierung und Operante Konditionierung. Beim Lernen am Modell sind vor allem
14die Eltern und hier v.a. der gleichgeschlechtliche Elternteil als „Vorbild“ relevant.
Entsprechend haben Kinder von Alkoholikern ein erhöhtes Risiko, später selbst
abhängig zu werden. Aus dem Bereich der Klassischen Konditionierung scheint das
Konzept der Generalisierung eine wichtige Rolle zu spielen: Ist Alkoholkonsum erst
einmal als konditionierte Reaktion etabliert, können mit der Zeit eine Vielzahl an
Reizen das erlernte Verhalten auslösen. Bei der Operanten Konditionierung wirken
verschiedene verstärkende Mechanismen, der angstlösende und entspannende Effekt
von Alkohol etwa fungiert als negativer Verstärker (Moussas et al. 2009; Spanagel
2009; WHO 2018). Ein weiteres beachtenswertes psychologisches Konzept, das die
Frage zu beantworten versucht, warum Alkoholkonsum trotz seiner unbestreitbaren
negativen Konsequenzen für die Gesundheit so weit verbreitet ist, wurde 2011 von
Müller und Schumann vorgestellt. Ausgangspunkt ist die Beobachtung, dass ein
Großteil der Menschen eine Art von kontrolliertem Konsum psychoaktiver Substanzen
zu betreiben scheint, also eine Konsumform, die zumindest keine größeren zeitnahen
Schäden verursacht. Dies gilt insbesondere für Alkohol, wie sich an den obigen
epidemiologischen Daten nachvollziehen lässt. Denn hier zeigt sich eine große
Diskrepanz zwischen der Gesamtzahl an Konsumenten und der Zahl an „wirklich“
Alkoholkranken. Warum sich diese kontrollierte Form von Alkoholkonsum in unserem
Verhaltensrepertoire etablieren konnte, versucht das Konzept der „Drogen-
Instrumentalisierung“ zu erklären: Demnach werden psychoaktive Drogen oftmals
nicht wegen ihrer unmittelbaren psychotropen Wirkung („High“) konsumiert, sondern
weil ihre mittelbaren Effekte Menschen helfen können, ihre Ziele leichter zu erreichen.
Mögliche Ziele sind dabei beispielsweise verbesserte soziale Interaktion, leichteres
Knüpfen von Sexualkontakten oder die Bewältigung von psychischem Stress. Zur
Erreichung dieser Ziele gibt es bereits etablierte Verhaltensweisen. Die Drogen-
Instrumentalisierung besteht nun darin, dass der Konsument die psychoaktive Droge
nutzt, um seinen mentalen Zustand derart zu verändern, dass er diese
Verhaltensweisen effektiver anwenden, und seine Ziele somit leichter erreichen kann.
Diesem Konzept folgend könnte beispielsweise Alkohol instrumentalisiert werden, um
mithilfe seiner oftmals beobachteten enthemmenden Effekte die sexuelle Interaktion
zu erleichtern. Müller und Schumann argumentieren, dass solche nützlichen Effekte
mit Einfluss auf die Reproduktionsrate die erst später eintretenden
gesundheitsschädlichen Effekte aufwiegen könnten, und sich der kontrollierte Konsum
psychoaktiver Substanzen deshalb in unserem Verhaltensrepertoire etablieren konnte
(Müller und Schumann 2011). Neben den sozialen und psychologischen Komponenten
15wird Alkoholismus heute zunehmend als hirnorganische Krankheit verstanden, was
genetische und neurobiologische Faktoren in den Vordergrund rückt. Es handelt es
sich um eine komplexe, polygenetisch beeinflusste Erkrankung, zu der also nicht nur
ein Gen, sondern das Zusammenspiel vieler einzelner beiträgt (Matošić et al. 2016).
Der genetische Einfluss in der Entstehung von Alkoholismus konnte in zahlreichen
Zwillingsstudien belegt werden (Moussas et al. 2009). Seit langem ist bekannt, dass
Kinder von Alkoholikern ein erhöhtes Risiko haben, später selbst abhängig zu werden
(WHO 2018). Adoptions-Studien mit Kindern von alkoholkranken Eltern, die ohne
Kontakt zu diesen in einer Adoptivfamilie aufwuchsen, sind in diesem Zusammenhang
besonders geeignet, um die genetische Komponente von Umweltfaktoren (z.B.
soziales Umfeld) abzugrenzen. Solche Kinder entwickelten im Vergleich zu adoptierten
Kindern ohne einen alkoholkranken (biologischen) Elternteil signifikant häufiger eine
Alkoholabhängigkeit. Veränderungen in Genen, die für Leberenzyme kodieren, und
damit die Metabolisierung von Alkohol beeinflussen, scheinen die Entwicklung von
Alkoholismus ebenso zu beeinflussen. So wirken einige Allel-Varianten der
Alkoholdehydrogenase, des wichtigsten Alkohol-abbauenden Enzyms, protektiv.
Daneben sind vor allem Genvarianten von Neurotransmittern, die die Wirkung von
Alkohol vermitteln oder modulieren, interessant (Moussas et al. 2009). Alkohol entfaltet
seine Wirkung durch das Zusammenspiel verschiedener Membranproteine, Enzyme,
Rezeptoren, Neurotransmitter und Transporter, die die synaptische Signalübertragung
beeinflussen. Zentrale Schaltstelle ist dabei eine Gruppe von Hirnstrukturen, die das
Belohnungssystem bildet und wohl von allen suchterzeugenden Substanzen
beeinflusst wird. Das Belohnungssystem ist Teil des mesolimbischen Systems und
besteht im Wesentlichen aus der Area tegmentalis ventralis (VTA), dem Nucleus
accumbens (NAc) und dem Präfrontalen Cortex (PFC), die zusammen mit den sie
verbindenden Leitungsbahnen das Mediale Vorderhirnbündel bilden. Die wichtigsten
beteiligten Neurotransmitter sind dabei: Glutamat, Gamma-Aminobuttersäure (GABA),
5-HT und DA. Daneben scheinen weitere, wie u.a. Endocannabinoide und Opioide
eine Rolle zu spielen (Matošić et al. 2016; Chastain 2006; Spanagel 2009; López-
Jiménez et al. 2013). Glutamat ist einer der wichtigsten exzitatorischen
Neurotransmitter des Gehirns, der seine Wirkung über verschiedene Rezeptoren
vermittelt, von denen der N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptor am stärksten durch
Alkohol beeinflusst wird. Alkoholkonsum vermindert die Effektstärke von Glutamat am
NMDA-Rezeptor und bewirkt eine reduzierte Freisetzung des Transmitters im
Hippocampus. Nach wiederholtem, fortdauerndem Alkoholkonsum kommt es im
16Rahmen einer Anpassung an die verminderte glutamaterge Aktivität zu einem Anstieg
der Zahl an NMDA-Rezeptoren, sowohl im Hippocampus als auch im Cortex. Im
Tierversuch zeigte sich, dass die initial durch Alkohol reduzierte Freisetzung von
Glutamat etwa 10 Stunden nach Alkoholkonsum deutlich ansteigt. So ließe sich die
übersteigerte Erregbarkeit, die man während eines Entzugs bei Alkoholikern
beobachtet, erklären. Gleichzeitig führt die überschießende Aktivität von Glutamat
während eines Entzugs zum Zelltod, sodass wiederholter Entzug zu irreversiblen
Hirnschäden führen kann. GABA dagegen ist einer der wichtigsten inhibitorischen
Neurotransmitter des Gehirns, moduliert die Freisetzung von Glutamat und reguliert
darüber die generelle neuronale Erregbarkeit. GABA als inhibitorischer sowie Glutamat
als exzitatorischer Neurotransmitter sind im Zusammenspiel verantwortlich für die
Vermittlung des sedativen Effekts von Alkohol, die Bewegungskoordination und die
Entstehung von Entzugssymptomen (Matošić et al. 2016; Chastain 2006). Das Opioid-
System beeinflusst unter anderem Schmerzempfinden, Stimmung und
Stressverarbeitung. Alkohol erhöht die endogene Opioid-Aktivität, was sich in erhöhten
Opioid-Spiegeln im Blut zeigt. Unter anderem durch die Regulation der DA-Freisetzung
scheinen die endogenen Opioide Endorphin und Enkephalin die angenehmen Effekte
des Alkoholkonsums zu vermitteln und so zur Entstehung von Alkoholabhängigkeit
beizutragen (Chastain 2006; Spanagel 2009). CB1 als einer der Hauptbestandteile des
Endocannabinoid-Systems findet sich, ähnlich wie aSyn, vorwiegend in
präsynaptischen Nervenendigungen. Seine Hauptfunktion besteht wohl in der
Regulation der Freisetzung von Transmittern wie GABA, Glutamat und DA. Die
Blockierung des Rezeptors führte in verschiedenen Studien zur einer Reduktion des
Alkoholkonsums (López-Jiménez et al. 2013). Serotonerge Neurone finden sich vor
allem in den Raphekernen und projizieren in praktisch jeden Teil des Gehirns.
Prinzipiell steigert Alkoholkonsum die 5-HT-Freisetzung. Je nach Subtyp werden 5-HT-
Rezeptoren mit verschiedenen Wirkungen von Alkoholkonsum in Verbindung
gebracht, u.a. Suchtentstehung, Regulation des Konsums, Toleranzentwicklung und
Entzugssymptomatik. 5-HT beeinflusst zudem die Systeme anderer Neurotransmitter
wie GABA und DA. Stark vereinfacht scheint ein Mangel an 5-HT anfällig für
vermehrten Alkoholkonsum zu machen. Und schließlich könnten Adaptationsvorgänge
im serotonergen System auch für den Übergang von kontrolliertem zu unkontrolliertem
Substanzkonsum mitverantwortlich zu sein (Matošić et al. 2016; Chastain 2006; Müller
und Homberg 2015). Dem dopaminergen System schließlich wird eine Schlüsselrolle
bei der Suchtentstehung im Allgemeinen, und bei Mechanismen der Motivation und
17Verstärkung im Speziellen, zugeschrieben. Dopaminerge Neurone finden sich vor
allem in der VTA, können in verschiedene Gruppen eingeteilt werden (A8, A9, A10)
und sind über Axone mit dem NAc, dem PFC, der Amygdala und dem restlichen
limbischen System verbunden. Alkohol aktiviert die Neurone in A10 der VTA und sorgt
in den Projektionsarealen in NAc, PFC und Amygdala für erhöhte DA-Freisetzung, was
als angenehmes Gefühl wahrgenommen wird. Anpassungen der postsynaptischen
Neurone an dauerhaft erhöhte dopaminerge Aktivität führen zu Toleranzentwicklung,
Craving und Abstinenzproblemen. Es ist jedoch definitiv nicht nur DA allein für die
Suchtentstehung verantwortlich: So führte die Ausschaltung des dopaminergen
mesolimbischen Systems im Tierexperiment nicht zu einem kompletten Verschwinden
des alkoholbezogenen Suchtverhaltens (Matošić et al. 2016; Chastain 2006).
3.2.3 Tiermodelle und Versuchsparadigmen
Beobachtungen in freier Natur legen nahe, dass Alkoholkonsum, z. B. in Form des
Verzehrs vergorener Früchte oder vergorenen Nektars, bis zu einem gewissen Grad
Bestandteil des normalen Verhaltensrepertoires von Tieren ist. Dies konnte
beispielsweise für das Federschwanz-Spitzhörnchen (Ptilocercus lowii) und 6 weitere
Säugetierarten in West-Malaysia nachgewiesen werden (Wiens et al. 2008). Bereits
seit den 1940er Jahren ist bekannt, dass Mäuse und anderer Nagetiere unter
Laborbedingungen freiwillig Alkohol konsumieren. Seitdem wurden verschiedene
Mauslinien hinsichtlich ihres Alkoholkonsumverhaltens charakterisiert und
weiterentwickelt. Sie eignen sich daher besonders, um verschiedene Aspekte des
menschlichen Alkoholkonsums im experimentellen Setting zu untersuchen (Crabbe et
al. 2010). Zudem werden die Verstärkungseffekte für Alkohol durch Hirnstrukturen
vermittelt, die sich im Laufe der Evolution kaum verändert haben, v.a. subkortikale
Strukturen (Spanagel 2000). Dies begünstigt die Übertragbarkeit im Tiermodell
gewonnener Erkenntnisse auf den Menschen. Ein etabliertes Modell in diesem
Zusammenhang ist der kontinuierliche Zugang zu Alkohol in einem two-bottle free-
choice-Setting: Die Tiere haben die freie Wahl zwischen einer alkoholhaltigen und
einer nicht alkoholhaltigen Flüssigkeit, meist Wasser, und es werden die absolute
konsumierte Menge an Alkohol sowie die relative Präferenz für Alkohol ermittelt. Um
eine echte Präferenz für Alkohol von einer bloßen Geschmackspräferenz
unterscheiden zu können, und um einen intakten Geschmackssinn nachzuweisen,
werden oftmals zusätzlich Chinin (schmeckt bitter und wird normalerweise gemieden)
und Saccharose (schmeckt süß und wird normalerweise bevorzugt) verwendet. Im
18Vergleich zu anderen Verhaltensmodellen zeigen die so erhobenen Daten eine
geringe Variabilität, selbst wenn die Versuche in verschiedener Umgebung oder
unterschiedlichen Laboren durchgeführt werden (Spanagel 2000). Der ständig freie
Zugang zu Alkohol gilt als Modell für moderaten, kontrollierten Alkoholkonsum und ist
damit allein nicht geeignet zur Abbildung entscheidender Merkmale menschlichen
Suchtverhaltens, wie etwa des Übergangs von moderatem zu exzessivem, oder von
kontrolliertem zu unkontrolliertem Konsum. In einer Variante werden daher steigende
Konzentrationen von Alkohol in einem two-bottle free-choice-Setting dargeboten.
Dieses Vorgehen wird vor allem bei Mäusen verwendet und führt am Ende zu deutlich
höherem absolutem Alkoholkonsum als gleichbleibende Konzentrationen von Alkohol.
Es bildet somit den Übergang von moderatem zu exzessivem Alkoholkonsum nach
(Spanagel 2000; Ron und Barak 2016). Der Alkoholdeprivationseffekt (ADE) soll die
zwanghaften und unkontrollierten Aspekte nachstellen, wie sie etwa abstinente
Alkoholiker erleben, wenn sie rückfällig werden. Dazu wird den Tieren zunächst Futter,
Wasser und Alkohol in verschiedenen Konzentrationen für längere Zeit zur freien
Verfügung gestellt. Anschließend wechseln sich Phasen von freiem Zugang zu Alkohol
mit wiederholten Phasen des Entzugs ab. Die erneute Verfügbarkeit von Alkohol führt
dann zu einem deutlichen, jedoch vorübergehenden Anstieg der konsumierten Menge
und der Präferenz für Alkohol. Dieser Effekt wird ADE genannt und lässt sich bei
verschiedenen Tierarten (Mäuse, Ratten, Affen), aber auch beim Menschen
beobachten. Zusätzlich zum ADE zeigt sich in einem solchen Setting auch ein
verändertes Konsummuster der Tiere: Sie konsumieren nicht nur insgesamt mehr
Alkohol, sondern trinken auch große Mengen hochkonzentrierter alkoholhaltiger
Lösungen zu untypischen Zeiten, z.B. während der hellen Tagesphase, in der
Nagetiere normal eher inaktiv sind. Ähnlich wie Menschen auch nach Jahren rückfällig
werden können, kann der ADE im Tierversuch auch nach monatelanger Abstinenz
auslösbar bleiben. Ratten, die über lange Zeit Alkohol trinken und wiederholten
Phasen des Entzugs ausgesetzt werden, entwickeln Toleranz, physische und
psychische Entzugssymptome und Stress-induziertes Trinkverhalten. Während der
Entzugsphasen sind die Tiere zudem ängstlicher als normal, analog zu den
Angstattacken, die beim Menschen während des Alkoholentzugs vorkommen können.
Insgesamt stellt der freie Zugang zu Alkohol im Wechsel mit Phasen des Entzugs also
zentrale Merkmale der Alkoholanhängigkeit beim Menschen nach (Spanagel und
Hölter 1999; Spanagel 2000; Ron und Barak 2016).
193.3 Zusammenhänge zwischen Parkinson-Krankheit und Alkoholismus
3.3.1 Möglicher präventiver Effekt von Alkoholkonsum auf das Parkinson-
Risiko
Wie oben bereits erwähnt, gehen einige „Lifestyle-Faktoren“ wie Rauchen und Koffein-
Konsum mit einem niedrigeren PD-Risiko einher. Nicht zuletzt deshalb besteht seit
langem Interesse daran, mögliche Zusammenhänge zwischen Alkoholkonsum und PD
zu klären. Dazu wurden zahlreiche Studien, v.a. Fall-Kontroll- und Kohortenstudien,
durchgeführt, die zu unterschiedlichen Ergebnissen kamen. Ein Review von Zhang et
al. aus dem Jahr 2014 konstatiert eine inverse Korrelation zwischen Alkoholkonsum
und PD-Risiko, allerdings nur für Bier, und nur für Männer. Ein Review aus dem Jahr
2015 berichtet von einer schwachen Assoziation im Sinne eines protektiven Effekts für
den Konsum alkoholhaltiger Getränke auf das PD-Risiko. Gleichzeitig halten die
Autoren es hier für unwahrscheinlich, dass Alkohol dabei der unmittelbar protektiv
wirkende Inhaltsstoff ist (Bettiol et al. 2015). Schließlich deutet ein Review von
Ascherio und Schwarzschild (2016) zu Risikofaktoren von PD die Studienlage
ebenfalls dahingehend, dass Alkoholkonsum mit einem reduziertem PD-Risiko
einhergeht. Als möglicher Mediator dieses Effekts wird hier Urat diskutiert, das selbst
wie bereits erwähnt mit einem reduzierten PD-Risiko assoziiert ist. Urat, das Salz der
Harnsäure, ist das Endprodukt des Purinsäurestoffwechsels und hat antioxidative
Effekte, die der Degeneration dopaminerger Neurone entgegenzuwirken scheinen
(Guerreiro et al. 2009). Alkohol beeinflusst zahlreiche Enzyme des
Harnsäuremetabolismus und viele alkoholhaltige Getränke, vor allem Bier, sind selbst
reich an Purinen und Harnsäure (Yamamoto et al. 2005). Die durch Alkoholkonsum
gesteigerte Uratkonzentration im Serum könnte somit die beobachteten
Zusammenhänge zwischen Alkoholkonsum und PD-Risiko vermitteln (Ascherio und
Schwarzschild 2016). Zusammengefasst scheint Alkoholkonsum also mit einem
reduzierte PD-Risiko einherzugehen. Alle genannten Reviews weisen jedoch darauf
hin, dass die Studienlage insgesamt uneindeutig ist, und bislang keine abschließende
Aussage getroffen werden kann. Als limitierende Faktoren werden hier insbesondere
schlechte Vergleichbarkeit und methodische Schwächen (Selection Bias, Recall Bias,
niedrige statistische Power) der eingeschlossenen Studien genannt. Auch eine
verbleibende Konfundierung durch andere Variablen, z.B. Rauchen, kann trotz
entsprechender Adjustierung nicht gänzlich ausgeschlossen werden. Und wie am
Beispiel von Urat gezeigt, ist es fraglich, ob Alkohol selbst der protektiv wirkende
Faktor ist (Zhang et al. 2014; Bettiol et al. 2015; Ascherio und Schwarzschild 2016).
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