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Numero Speciale 2 – Ottobre 2020
Impact Factor 2.353
Oncology
Clinical Translational
Official publication of the Federation of Spanish Oncology Societies
La salute dell’osso in oncologia: la gestione delle metastasi ossee
SPECIALE
in corso di carcinoma mammario o prostatico
Fascicolo I
123
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Clin Transl Oncol (2020) NS2:NS1-NS5
La salute dell’osso in oncologia: dalla prevenzione delle fratture
da fragilità alla gestione delle metastasi ossee
Rebecca Pedersini
UO di Oncologia, Spedali Civili di Brescia
Il carcinoma della mammella rappresenta il 30% dei del 7% se gli IA vengono associati alla soppressione ova-
tumori femminili; complessivamente in Italia vivono rica [7]. In letteratura, gli studi clinici randomizzati che
800.000 donne a cui è stato diagnosticato un carcinoma hanno portato all’impiego in clinica degli IA hanno do-
della mammella e l’incidenza nel 2018 è stata di oltre cumentato una riduzione della densità minerale ossea
50.000 nuovi casi [1]. L’alta prevalenza del carcinoma (BMD), l’incremento dei marcatori di metabolismo osseo
della mammella e la relativa buona prognosi hanno e l’incremento del rischio di fratture cliniche rispetto a ta-
portato ad un incremento del numero dei lungo-soprav- moxifene, che è risultato essere del 12% per anastrozolo
viventi: è quindi importante implementare in questa [8] e dell’8,6% per letrozolo [9]. Durante il trattamento con
popolazione programmi di prevenzione delle tossicità anastrozolo l’apice di incidenza di fratture si registrava tra
dei trattamenti medici adiuvanti. Circa l’80% dei tumo- il primo e il secondo anno di terapia [3]. Tra le fratture, la
ri mammari esprime i recettori per estrogeni e/o per il sede vertebrale è sicuramente la più critica [10], tuttavia
progesterone e può beneficiare della terapia endocri- solo un terzo delle fratture vertebrali è riconosciuto clini-
na [2]. Gli inibitori delle aromatasi (IA) rappresentano camente, mentre i due terzi sono asintomatiche. La densi-
la terapia endocrina adiuvante standard nelle donne in tometria ossea (DXA) e la morfometria rappresentano il
menopausa con diagnosi di carcinoma della mammella metodo di scelta [11] per valutare la prevalenza delle frat-
perché la riduzione dei livelli circolanti di estrogeni in- ture e la BMD che, secondo le ultime linee guida ASCO,
dotta dal blocco dell’enzima aromatasi riduce il rischio rappresentano un importante fattore predittivo di frattura,
di recidiva locale, di tumore controlaterale e di recidiva anche se, come vedremo più avanti, un basso valore di
a distanza rispetto a tamoxifene [3,4]. L’efficacia degli BMD non è sinonimo di basso rischio fratturativo [12]. In
IA associati alla soppressione ovarica è stata documen- uno studio recente la prevalenza delle fratture vertebrali
tata anche nella donna in premenopausa e le attuali li- morfometriche alla diagnosi era del 19% e arrivava al 31%
nee guida suggeriscono che tale terapia dovrebbe essere in corso di trattamento con IA (p=0,03); aumentavano in
presa in considerazione nelle pazienti a rischio interme- modo significativo anche le fratture multiple e di gravità
dio-alto [5,6]. moderata e severa [13] (Figura 1).
Gli estrogeni e gli androgeni sono fondamentali per il Questo dato è stato confermato in uno studio suc-
rimodellamento dell’osso poiché mantengono l’equilibrio cessivo di 556 pazienti affette da carcinoma della mam-
tra formazione ossea e riassorbimento osseo. In partico- mella in terapia con IA: il rischio fratturativo aumenta-
lare, gli estrogeni stimolano l’apoptosi degli osteoclasti, va dell’11% in corso di trattamento [14]. In entrambi gli
sopprimendo invece l’apoptosi degli osteoblasti e degli studi, nelle pazienti naïve la prevalenza delle fratture era
osteociti [7]. correlata alla bassa BMD, mentre nelle pazienti trattate
La deprivazione estrogenica indotta dagli IA aumenta non era correlata a tale parametro [13,14]. La mancata
il riassorbimento osseo, che si configura come una perdita correlazione tra evento fratturativo e bassa BMD era
di massa ossea ed un'alterazione qualitativa della micro- stata documentata nello studio clinico randomizzato
architettura ossea. Se la perdita annua di massa ossea a ABCSG-18 [15]: nel braccio placebo di questo studio il
livello della colonna lombare nella donna in menopausa rischio di frattura, che si attestava attorno all’11-12%, era
è dell’1%, nelle pazienti che assumono IA è del 2,6% e indipendente dal valore di BMD [15] (Figura 2).
1232 Clin Transl Oncol (2020) NS2:NS1-NS5
Figura 1 Prevalenza e severità
delle fratture vertebrali. Fratture vertebrali totali Fratture vertebrali multiple Fratture vertebrali moderate/severe
(Mod. da [13])
Incremento di fratture vertebrali del 12% pClin Transl Oncol (2020) NS2:NS1-NS5 3
pendentemente dal valore della BMD. Considerata l’alta tuata in corso di follow-up dopo la diagnosi di un tumore
prevalenza di fratture vertebrali presenti già al momento localizzato. Infatti, nonostante i trattamenti adiuvanti,
della diagnosi di neoplasia [13], in tutte le pazienti che circa il 30% delle pazienti con linfonodi negativi alla
iniziano un trattamento endocrino con IA devono essere diagnosi e il 70% di quelle con linfonodi positivi presen-
valutati i fattori di rischio di frattura (fratture pregresse, tano a 10 anni una ripresa di malattia. Il carcinoma della
storia famigliare di fratture, età della menopausa, fumo, mammella metastatico (CMM) è una malattia di difficile
consumo di alcol, storia di cadute, uso di corticosteroi- trattamento, con una sopravvivenza mediana di 2-3 anni
di con dose superiore a 5 mg per oltre 3 mesi, diabe- e un tasso di sopravvivenza a 5 anni di circa il 20% [27].
te, condizioni di malassorbimento, artrite reumatoide, I dati provenienti da studi e analisi di studi clinici basati
basso BMI) e le pazienti devono essere indagate per la sulla popolazione mostrano come la prognosi del CMM
presenza di fratture da fragilità (anche vertebrali morfo- sia in miglioramento, il rischio di morte sia in calo dell’1-
metriche) [18,19]. 2% all’anno [28,29] e la sopravvivenza globale (OS) me-
Dopo questa valutazione alle pazienti deve essere diana sia aumentata da 18 a 28-30 mesi [30-32].
prescritta la terapia antiriassorbitiva per tutta la durata Tale miglioramento è correlato allo sviluppo e all’am-
del trattamento endocrino, che è in genere di 5 anni, ma pia disponibilità di terapie sistemiche, tra cui combina-
che in alcune situazioni ad alto rischio potrebbe essere zioni con agenti biologici o terapie target, di provata effi-
prolungato a 7 o 10 anni [2,20,21]. cacia nell’aumentare il tasso di risposta, la sopravvivenza
Tra i farmaci antiriassorbitivi, gli aminobisfosfonati libera da progressione (PFS) e la OS [33-41]. Lo schele-
sono in grado di prevenire la perdita ossea indotta dal- tro rappresenta la terza sede più comune di metastatizza-
le terapie con IA, tuttavia mancano i dati sull’efficacia zione, dopo il polmone e il fegato, e costituisce la prima
antifratturativa di questi farmaci in questo setting di pa- sede di metastatizzazione in oltre il 50% dei casi [42].
zienti [22-24]. L’efficacia antifratturativa di denosumab Le metastasi ossee sono asintomatiche nel 25% dei casi;
60 mg è stata documentata nello studio clinico randomiz- nel 75% dei casi sono responsabili di complicanze lega-
zato ABCSG-18, il cui endpoint primario era il tempo te all’insorgenza di eventi scheletrici correlati (Skeletal
alla prima frattura clinica [15]. In questo studio, che ha Related Events, SREs), rappresentati da: fratture patolo-
arruolato 3425 donne in terapia con IA a ricevere deno- giche, compressione midollare, necessità di radioterapia
sumab 60 mg ogni 6 mesi o placebo, nelle donne trattate e di chirurgia, che interferiscono con la qualità di vita
con denosumab si osservava una riduzione del 50% di limitando l’autonomia delle pazienti e riducendo la so-
tutte le fratture e, in un’analisi prepianificata, del 60% pravvivenza [43]. In una recente metanalisi di 2806 pa-
circa delle nuove fratture vertebrali. L’effetto antifrattu- zienti affette da CMM con metastasi ossee i bisfosfonati
rativo era indipendente dall’età, dalla durata della terapia hanno dimostrato di ridurre il rischio di insorgenza di
ormonale e dal valore della BMD iniziale [15]. Nello stu- SREs del 15% (RR 0,85; IC95% 0,77-0,94; p=0,001) [44].
dio ABCSG-18, le pazienti che sospendevano denosumab Il beneficio è risultato maggiore per i bisfosfonati som-
prima della sospensione degli IA avevano un aumento ministrati per via endovenosa, in particolare per l’acido
del rischio fratturativo come si verifica nell’osteoporosi zoledronico 4 mg ogni 3-4 settimane [45]. Denosumab,
postmenopausale [25], mentre in quelle che sospendeva- somministrato per via sottocutanea alla dose di 120 mg
no gli IA 6 mesi prima dell’ultima dose di denosumab ogni 4 settimane, si è dimostrato superiore all’acido zole-
non si osservava il rebound fratturativo [26]. Per questo dronico nel prolungare il tempo di insorgenza del primo
motivo durante il trattamento ormonale e in corso di te- SRE (p=0,01) e dei successivi SREs (p=0,001) in 4046
rapia antiriassorbitiva è necessario garantire la supple- pazienti con metastasi ossee da CM [46]. Non vi erano
mentazione di vitamina D e calcio, monitorare ogni 18 differenze fra i due farmaci per quanto riguardava la OS
mesi-24 mesi la BMD, le fratture cliniche e morfome- (p=0,49) e il tempo libero da progressione (p=0,93). Per
triche e rivalutare il rischio fratturativo al termine della quanto riguarda il profilo di tossicità, denosumab ha di-
terapia ormonale adiuvante per valutare se sia possibile mostrato una maggior incidenza di ipocalcemia, mentre
sospendere in sicurezza o se mantenere la terapia con i l’acido zoledronico ha presentato una maggior tossicità
farmaci antiriassorbitivi. renale, con conseguente necessità di aggiustamento del
dosaggio e la non raccomandazione nei pazienti con gra-
La gestione delle metastasi ossee ve compromissione renale; l’incidenza di osteonecrosi
Il 7% circa dei tumori della mammella si presenta già della mandibola (ONJ) è stata del 2% per denosumab e
all’esordio come malattia metastatica, mentre la maggior dell’1,4% per acido zoledronico (p=0,39). Dal momen-
parte delle diagnosi di malattia metastatica viene effet- to della diagnosi di metastasi ossee, il tempo medio alla
1234 Clin Transl Oncol (2020) NS2:NS1-NS5
comparsa del primo SRE è inferiore a 12 mesi. Pertanto 3. Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) Trial-
le linee guida AIOM [17] raccomandano, in assenza di ists’ Group, Forbes JF, Cuzick J et al (2008) Effect of anastrozole
and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer:
dati di confronto disponibili in letteratura, di iniziare un
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tane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N
lesione ossea (con radiografia standard o TAC o RMN). Engl J Med 371(2):107-118.
Nella pratica clinica vi sono situazioni in cui l’inizio 6. Francis PA, Pagani O, Fleming GF et al (2018) Tailoring adju-
del trattamento potrebbe essere procrastinato, come per vant endocrine therapy for premenopausal breast cancer. N Engl
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tomatica, localizzata in sedi non a rischio di frattura: in complications of breast cancer therapies. Clin Cancer Res 12(20
queste situazioni la terapia medica permette di ottenere Pt 2):6309s-6314s.
in tempi rapidi un alto tasso di risposte parziali e com- 8. Eastell R, Adams JE, Coleman RE et al (2008) Effect of anastro-
zole on bone mineral density: 5-year results from the anastrozole,
plete anche nella sede ossea. Tuttavia non ci sono dati a
tamoxifen, alone or in combination trial 18233230. J Clin Oncol
supporto di un inizio tardivo della terapia target per l'osso 26(7):1051-1057.
in questi casi. Considerata l’alta prevalenza di ipovitami- 9. Rabaglio M, Sun Z, Price KN et al (2009) Bone fractures among
nosi D nei pazienti oncologici [47,48], prima di iniziare postmenopausal patients with endocrine-responsive early breast
cancer treated with 5 years of letrozole or tamoxifen in the BIG
il trattamento con i farmaci antiriassorbitivi è necessario
1-98 trial. Ann Oncol 20(9):1489-1498.
verificare il dosaggio della vitamina D e correggere l’i- 10. Cooper C, Atkinson EJ, O’Fallon WM, Melton LJ 3rd (1992)
povitaminosi D. Un’attenzione particolare va riservata ai Incidence of clinically diagnosed vertebral fractures: A popu-
pazienti anziani con comorbilità, con polifarmacia e con lation-based study in Rochester, Minnesota, 1985-1989. J Bone
Miner Res 7(2):221-227.
scarsa compliance ad assumere calcio e vitamina D e ai
11. Genant HK, Wu CY, van Kuijk C, Nevitt MC (1993) Vertebral
pazienti con insufficienza renale moderata/grave. È fon- fracture assessment using a semiquantitative technique. J Bone
damentale, inoltre, la valutazione odontoiatrica per ese- Miner Res 8(9):1137-1148.
guire l’igiene dentale e le misure di bonifica allo scopo 12. Shapiro CL, Van Poznak C, Lacchetti C et al (2019) Manage-
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delle terapie è estremamente eterogenea e mancano dati 13. Pedersini R, Monteverdi S, Mazziotti G et al (2017) Morphomet-
riguardanti la durata ottimale del trattamento. La durata ric vertebral fractures in breast cancer patients treated with adju-
vant aromatase inhibitor therapy: A cross-sectional study. Bone
consigliata per la terapia target per l’osso, secondo le
97:147-152.
diverse linee guida italiane [17], è di almeno 2 anni, 14. Pedersini R, Amoroso V, Maffezzoni F et al (2019) Association
sospendendo il trattamento in caso di peggioramento of Fat Body Mass With Vertebral Fractures in Postmenopausal
del performance status. Per ridurre il rischio di tossi- Women With Early Breast Cancer Undergoing Adjuvant Aro-
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123Clin Transl Oncol (2020) NS2:NS6-NS10 Esperienza di real life monocentrica sulla gestione delle pazienti con metastasi ossee da carcinoma mammario Francesca Carlino, Anna Diana, Michele Orditura UOC Oncoematologia, Università degli Studi della Campania “Luigi Vanvitelli”, Napoli Introduzione mammario, che include endocrinoterapia, chemioterapia I progressi in campo terapeutico registrati negli ultimi e target therapy, offre risultati incoraggianti con riduzio- decenni hanno determinato un incremento significativo ne del carico di malattia metastatica, un contributo impor- della sopravvivenza delle pazienti colpite da carcinoma tante in caso di coinvolgimento scheletrico deriva dall’uso della mammella, anche in stadio avanzato. Le metasta- di farmaci antiriassorbitivi come i bisfosfonati e denosu- si ossee interessano oltre il 70% delle pazienti con dia- mab. Tutte le linee guida internazionali concordano nel gnosi di carcinoma della mammella metastatico (CMM) suggerire che il loro utilizzo deve essere incoraggiato sin e rappresentano un importante impegno sanitario sia in dal primo riscontro di metastasi ossee per ridurre la fre- termini assistenziali che economici [1-3]. Sebbene tutto lo quenza e ritardare la comparsa di SREs [9]. I bisfosfonati scheletro possa essere interessato da lesioni metastatiche, riducono il riassorbimento osseo inibendo l’attivazione e le sedi più frequentemente colpite sono le coste, il rachi- la differenziazione degli osteoclasti [10]. Denosumab è un de, il cingolo pelvico e le ossa lunghe degli arti superiori anticorpo monoclonale completamente umanizzato che, e inferiori [4,5]. Dal punto di vista radiologico le lesioni attraverso il legame a RANKL, interrompe l’attivazione scheletriche possono avere caratteri litici o osteoblastici. del signalling RANK-RANKL inibendo così il riassor- Generalmente le metastasi litiche sono più frequentemen- bimento osseo [11] (Figura 1). Diversi studi clinici rando- te responsabili dell’insorgenza di eventi scheletrici (Skele- mizzati e un’analisi Cochrane di 3 studi clinici condotti tal Related Events, SREs) rappresentati da fratture pato- su pazienti con metastasi ossee da carcinoma mammario logiche, ipercalcemia maligna, compressione del midollo hanno mostrato la superiorità di denosumab rispetto all’a- spinale, necessità di radioterapia antalgica o di chirurgia cido zoledronico, registrando una riduzione del 22% del decompressiva [6]. Il sintomo più frequente è il dolore, rischio di eventi scheletrici, pur non essendo state rilevate che peggiora la qualità di vita della paziente riducendone differenze tra i due bracci in termini di overall survival l’autonomia funzionale e la mobilità e aumentando il ri- e disease-free survival [12-17]. Un’attenzione particolare schio di complicanze quali processi infettivi, tromboem- va posta ai potenziali effetti collaterali di bisfosfonati e bolie, ulcere cutanee, con conseguente aumento dei tassi denosumab, quali nefrotossicità, fratture sottotrocanteri- di ospedalizzazione e di mortalità. Un’analisi condotta su che e osteonecrosi mandibolare. Dal punto di vista della oltre 35.000 casi di CMM ha mostrato, dopo un follow-up safety, denosumab ha mostrato un profilo di tollerabilità di 9 anni, una sopravvivenza mediana di 16 mesi nelle e di sicurezza superiore rispetto all’acido zoledronico, re- pazienti con metastasi ossee e una riduzione della soprav- gistrando un miglioramento modesto ma statisticamente vivenza a 7 mesi quando si verificava un SRE [7]. Nelle significativo della qualità di vita delle pazienti [17-19]. donne affette da CMM con metastasi ossee in assenza di trattamenti mirati, l’incidenza di SRE è pari a 38,7%, Diagnosi delle metastasi ossee 45,4%, 54,2% e 57,2% a 6, 12, 24 e 36 mesi rispettiva- In un caso su quattro le metastasi ossee sono asintomati- mente [8]. Il trattamento precoce delle metastasi ossee è che e vengono diagnosticate nel corso di indagini di sta- fondamentale per ridurre l’insorgenza di SREs e miglio- diazione o di follow-up. Nei restanti casi si possono veri- rare l’outcome a lungo termine di questo sottogruppo di ficare gli SREs, un corteo di segni e sintomi che possono pazienti. Se da un lato la terapia sistemica del carcinoma indurre al sospetto di interessamento osseo. Il sintomo 123
Clin Transl Oncol (2020) NS2:NS6-NS10 7
Figura 1 Meccanismo d’azione
di denosumab RANK
Precursore
dell’osteoclasta
RANKL Denosumab
Osteoblasti
Osteoclasta attivo
Osso
principale è il dolore osseo secondario al rimodellamen- dicembre 2019. Endpoint principale è stato la valutazione
to osseo o a fenomeni compressivi sulle strutture nervo- dell’incidenza di SREs (frattura, compressione midollare,
se o al danno ai nervi emergenti dall’osso. Il dolore può ricorso al trattamento radiante sull’osso, necessità di in-
essere somatico, neuropatico o misto e spesso è esacer- tervento chirurgico sull’osso) entro i due anni dall’inizio
bato dai movimenti. Di solito la scintigrafia ossea viene del trattamento. Endpoint secondari dell’analisi sono stati
effettuata solo alla diagnosi come indagine stadiativa e, invece la valutazione del dolore mediante Brief Pain In-
successivamente, solo alla comparsa di sintomi sospetti ventory (BPI) (range da 0-10), l’incidenza di osteonecro-
o di alterazioni degli esami di laboratorio (LDH, ALP o si mandibolare, la nefrotossicità, la persistenza (definita
ipercalcemia) suggestivi di un impegno osseo. Gli esami come la durata complessiva della terapia e misurata come
diagnostici richiesti in genere sono la TC, la RM o le in- l’intervallo di tempo dall’inizio del trattamento a un’inter-
dagini di medicina nucleare. Di fronte a una paziente con ruzione per un periodo inaccettabile, ovvero un intervallo
carcinoma mammario e comparsa di dolore osseo è ne- superiore a 90 giorni) e l’aderenza (definita come l’adem-
cessaria una valutazione strumentale della regione inte- pimento delle prescrizioni da parte del paziente).
ressata. In elezione viene eseguita una scintigrafia ossea
che permette una valutazione dello scheletro in toto e di Caratteristiche delle pazienti
individuare lesioni asintomatiche. La scintigrafia ossea è L’età mediana delle 135 pazienti era di 54 anni, il 12%
una metodica sufficientemente sensibile (79-86%) e spe- presentava una condizione di insufficienza renale cronica
cifica per la diagnosi di metastasi ossee, ma non permet- legata all’età (>75 anni). Circa il 55% delle pazienti pre-
te di valutarne le caratteristiche morfologiche né l’esten- sentava una malattia bone only e, di queste, un terzo era
sione. La SPECT, pur aumentandone l’accuratezza, non è interessato da metastasi ossee alla diagnosi. Il 67% delle
usata routinariamente. La PET/TC è usata più raramente pazienti aveva intrapreso il trattamento con denosumab
nel CMM perché, nonostante l’alta specificità, è meno entro 3 mesi dalla diagnosi delle metastasi ossee. Il 12%
sensibile, soprattutto in presenza di foci osteoblastici. delle pazienti ha ricevuto terapia concomitante con far-
Uno dei vantaggi della PET/TC è altresì rappresentato maci antiangiogenici (4% farmaci anti-VEGF e 8% inibi-
dalla capacità di identificare lesioni extraossee. La TC tori di mTOR). Solo il 3% delle pazienti aveva effettuato
e la RM viceversa consentono una corretta definizione un trattamento precedente con bisfosfonati (Tabella 1).
della localizzazione e dell’estensione della lesione. Infine il 26% delle pazienti presentava dolore al basale
con un punteggio al BPI pari a 8.
La nostra esperienza
Abbiamo raccolto e analizzato retrospettivamente i dati di Percorso
135 pazienti con diagnosi di metastasi ossee da carcinoma In tutte le pazienti in cui è indicato l’uso di denosumab
mammario trattate con denosumab dal novembre 2014 al richiediamo il dosaggio basale della calcemia e della vi-
1238 Clin Transl Oncol (2020) NS2:NS6-NS10
Tabella 1 Caratteristiche delle pazienti al basale nico caso di ipocalcemia di grado intermedio (calcemia
N 135 3 mesi 33% sumab e la riassunzione del farmaco dopo 4-8 settimane,
Terapia concomitante con farmaci anti-VEGF/VEGFR 12% a guarigione chirurgica avvenuta [21].
Insufficienza renale 12%
Precedente terapia con bisfosfonati 3%
Durata del trattamento
Il trattamento è proseguito fino a tossicità inaccettabi-
Dolore (BPI=8) 26%
le e il periodo minimo di somministrazione per ottene-
re miglioramenti clinici e radiologici è stato di sei mesi.
Qualora dovesse comparire un evento scheletrico o una
tamina D per correggere eventuali deficit proprio di cal- nuova lesione ossea riteniamo opportuno non sospen-
cio o vitamina D prima di intraprendere il trattamento dere la terapia con denosumab e raramente effettuiamo
stesso e per ridurre il rischio di ipocalcemia in corso di lo switch ad acido zoledronico, anche in considerazione
terapia. Se non sussistono particolari controindicazioni, del minor profilo di tollerabilità e maneggevolezza. Non
in tutte le pazienti trattate con denosumab associamo una sono disponibili, peraltro, dati a supporto di un beneficio
supplementazione con 500 mg di calcio e 400 UI di vita- dello switch in caso di comparsa di SREs o nuova me-
mina D in accordo con le linee guida [20]. Prima di in- tastasi [22,23]. Nella nostra esperienza l’interruzione del
traprendere la terapia con denosumab tutte le pazienti si trattamento si è verificata nella maggior parte dei casi
sottopongono a una visita odontoiatrica e a una ortopan- dopo circa 144 settimane e solo in caso di confermata
tomografia per individuare e trattare eventuali processi stabilità di malattia. Nessuna paziente ha interrotto la te-
flogistici, infettivi o degenerativi a carico del cavo orale. rapia per intolleranza o scarsa compliance.
In 7 delle 135 pazienti abbiamo registrato osteonecrosi
del mascellare, associata in genere a un’estrazione den- Valutazione dell’efficacia
taria o a scarsa igiene orale, e di queste 3 hanno ripreso La valutazione della risposta al trattamento nel caso di
il trattamento dopo l’intervento chirurgico di sequestrec- metastasi ossee è tuttora controversa. I criteri RECIST
tomia. sono applicabili solo nei casi in cui alla TC si evidenzi un
coinvolgimento misurabile dei tessuti molli perilesionali.
Monitoraggio durante la terapia Il rimodellamento delle metastasi ossee avviene molto
Nella nostra pratica clinica monitoriamo le pazienti in lentamente e generalmente la formazione di un tessuto
trattamento attraverso esame clinico, esami di labora- sclerotico si registra dopo almeno 3-6 mesi di trattamen-
torio ogni 4 settimane ed esami strumentali radiologici to e impiega circa un anno per consolidarsi. Pertanto, se-
ogni 12 settimane. In caso di malattia stabile e in assenza condo criteri suggeriti dall’MD Anderson Cancer Center,
di sintomi dopo 6 mesi di trattamento distanziamo gli l’evidenza radiologica di tessuto osteosclerotico nell’am-
esami radiologici a intervalli di 16-20 settimane. Prima bito di lesioni litiche in assenza di nuove lesioni può
della somministrazione di denosumab vengono dosati essere considerato un criterio di risposta [24]. Dato che
gli elettroliti e la creatinina. L’ipocalcemia, in genere di non è definita una metodica ottimale per la valutazione
grado 2 (Clin Transl Oncol (2020) NS2:NS6-NS10 9
Figura 2 Eventi avversi registrati
14
nelle pazienti in trattamento
con denosumab
12
Incidenza di eventi avversi (%)
10
8
6
4
2
0
Ipocalcemia G2 Ipocalcemia G3 Osteonecrosi Skeletal
dei mascellari Related Event
quanto subiscono oscillazioni connesse al metabolismo parsa di SREs e il suo impiego va incoraggiato in tutte le
scheletrico anche in condizioni fisiologiche. Il segno più pazienti al momento della diagnosi di impegno scheletri-
evidente e rapido suggestivo dell’efficacia del trattamen- co da carcinoma mammario.
to è il miglioramento della sintomatologia algica. Nella
nostra casistica circa 35 pazienti hanno avuto esordio con Bibliografia
dolore osseo (BPI=8) e mediamente dopo 3 sommini- 1. Macedo F, Ladeira K, Pinho F (2017) Bone Metastases: An Over-
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123Clin Transl Oncol (2020) NS2:NS11-NS15
La corretta gestione delle metastasi ossee nel carcinoma prostatico
Mariangela Torniai, Luciano Burattini, Rossana Berardi
Clinica Oncologica, Università Politecnica delle Marche, AOU “Ospedali Riuniti di Ancona”, Ancona
Il carcinoma prostatico rappresenta ancora oggi la neo- di attrarre e facilitare l’attecchimento e la proliferazio-
plasia più comune del maschio adulto (età ≥ 50 anni) nel ne delle cellule tumorali prostatiche circolanti, le quali,
mondo occidentale. Il costante aumento dell’incidenza os- a loro volta, producono fattori di crescita che stimolano
servato negli ultimi 20 anni risulta sostanzialmente ricon- l’attività osteoblastica e, secondariamente, osteoclastica
ducibile alla maggiore diffusione del dosaggio del PSA con aumento del riassorbimento osseo. Si innesca così
come strumento di screening opportunistico, sebbene non un circolo vizioso in cui il rilascio di mediatori da parte
possa essere escluso il ruolo di fattori di rischio legati allo della matrice ossea stimola la proliferazione delle cellule
stile di vita [1]. In Italia, il carcinoma prostatico rappre- tumorali, che a loro volta inducono un maggiore rimaneg-
senta il 22% e il 19% di tutte le neoplasie diagnosticate giamento tissutale [6]. Le metastasi scheletriche da carci-
rispettivamente nella fascia d’età 50-69 anni e negli over noma prostatico sono tipicamente addensanti ma comun-
70 anni, con 37.000 nuovi casi nel 2019. I tumori della que caratterizzate da un’alterazione della struttura ossea
prostata vengono frequentemente diagnosticati in fase dovuta alla presenza di una componente litica. Pertanto,
iniziale, nel corso di visite urologiche di routine o ese- circa il 40% dei pazienti con localizzazioni scheletriche
guite in seguito al riscontro di valori elevati di PSA; tale da carcinoma prostatico sviluppa complicanze note come
precocità della diagnosi, unitamente al decorso frequen- eventi scheletrici (Skeletal Related Events, SREs), quali
temente indolente che caratterizza questa patologia, giu- fratture patologiche, compressione midollare, necessità di
stifica i dati relativi alla mortalità, che si attesta attorno interventi chirurgici o radioterapia (RT) palliativa sulle
all’8% in Italia [2]. Tuttavia, sebbene raramente presenti lesioni ossee, ipercalcemia. Gli SREs sono molto più fre-
al momento della diagnosi, una percentuale non trascu- quenti nella fase di resistenza alla castrazione (Castration
rabile di pazienti svilupperà nel tempo lesioni metastati- Resistant Prostate Cancer, CRPC) anche a causa dello
che, con un notevole impatto prognostico e sulla qualità stato di ridotta mineralizzazione ossea indotto dalla tera-
di vita. In circa 9 casi su 10 le localizzazioni a distanza pia ormonale di seconda generazione, che resta uno stan-
coinvolgono lo scheletro, che rappresenta la sola sede di dard anche in questa fase, e sono associati a un peggiora-
metastatizzazione in circa l’86% dei casi [3]. Ad oggi non mento della qualità di vita e della prognosi unitamente a
sono stati ancora identificati fattori specifici in grado di un aumento dei costi di gestione che gravano sul sistema
predire la comparsa di metastasi scheletriche e gli stessi sanitario; risulta quindi di fondamentale importanza l’im-
marcatori di turnover osseo (es. fosfatasi alcalina ossea, piego di farmaci che contrastano l’insorgenza di SREs
osteocalcina, osteopontina ecc.) sembrerebbero rivestire inibendo l’attività osteoclastica [3,7].
esclusivamente un ruolo diagnostico e prognostico; per- L’utilizzo degli agenti antiriassorbitivi nei pazienti
tanto le uniche variabili dotate di valore predittivo in tale con metastasi ossee da carcinoma prostatico si basa su
ambito rimangono il PSA, lo score di Gleason e lo sta- un forte razionale. I bisfosfonati e, nello specifico, l’a-
dio di malattia [4]. Questa particolare tendenza del car- cido zoledronico (4 mg ev ogni 28 giorni), rappresenta-
cinoma prostatico a diffondersi principalmente a livello no i capostipiti di questa classe di molecole e agiscono
scheletrico può essere almeno parzialmente spiegata dalla esercitando un effetto apoptotico diretto sugli osteocla-
teoria seed and soil proposta da Paget nel 1889 [5]. Il mi- sti con inibizione del riassorbimento osseo e del rilascio
croambiente osseo rilascia citochine specifiche in grado di calcio [8]. Denosumab si è successivamente aggiunto
12312 Clin Transl Oncol (2020) NS2:NS11-NS15
alla categoria degli agenti antiriassorbitivi approvati per il trattamento con agenti antiriassorbitivi dovrebbe essere
il trattamento delle neoplasie maligne che coinvolgono iniziato già al momento della prima evidenza radiologi-
l’osso. Si tratta di un anticorpo monoclonale interamen- ca di metastasi ossee, indipendentemente dalla presenza
te umano che, legando con elevata affinità e specificità o meno di sintomatologia associata, al fine di prevenire
il RANK ligand (RANKL), ne impedisce l’interazione l’insorgenza di SREs. Il coinvolgimento scheletrico può
con il proprio recettore RANK localizzato sulla super- essere identificato attraverso semplici radiografie (in caso
ficie degli osteoclasti, con conseguente inibizione del ri- di lesioni di dimensioni >1 cm e associate a una perdita
assorbimento osseo da essi mediato. Denosumab viene di tessuto osseo >50%) o, più frequentemente, mediante
somministrato mediante iniezione sottocutanea (120 mg scintigrafia ossea, TC e RM, quest’ultima particolarmen-
ogni 28 giorni) della durata di pochi minuti, risultando te utile nel valutare il coinvolgimento del midollo spinale
così più maneggevole e di più semplice utilizzo rispetto nelle lesioni vertebrali; rimane dubbio il ruolo della PET
all’acido zoledronico [8]. nella diagnosi di metastasi ossee variando molto in re-
Diversi sono gli studi che hanno valutato il ruolo di lazione alla patologia oncologica di base. Il trattamento
bisfosfonati e denosumab in presenza di metastasi ossee con bisfosfonati o denosumab dovrebbe essere conside-
da carcinoma prostatico, dimostrando la loro efficacia rato anche nei pazienti che hanno già sviluppato un SRE
nel ritardare la comparsa degli SREs e nel ridurre l’inten- al fine di prevenire l’insorgenza di ulteriori complican-
sità del dolore osseo nei pazienti con malattia resistente ze scheletriche [17]. La durata ottimale del trattamento
alla castrazione, sebbene, ad oggi, nessuno studio abbia con agenti antiriassorbitivi non è stata ancora stabilita
dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza (Ta- a causa dell’assenza di dati specifici e dell’enorme ete-
bella 1). Viceversa, nonostante l’esistenza di un forte ra- rogeneità degli studi finora pubblicati. Stopeck e coll.
zionale fondato anche sugli effetti demineralizzanti della hanno valutato la sicurezza del trattamento prolungato
terapia ormonale, i risultati ad oggi disponibili non ci con denosumab proponendo ulteriori 2 anni di terapia ai
consentono di utilizzare routinariamente i farmaci anti- pazienti con metastasi ossee da carcinoma mammario o
riassorbitivi in caso di malattia ormonosensibile metasta- CRPC già arruolati negli studi di fase III [11,15], quindi
tica allo scheletro poichè in nessun trial realizzato è stata precedentemente trattati con acido zoledronico o denosu-
raggiunta la soglia della significatività statistica [12-14]. mab. Il tasso di eventi avversi riscontrati nei 948 pazienti
Ad oggi tre studi randomizzati di fase III hanno dimo- arruolati (di cui 281 affetti da carcinoma prostatico) è ri-
strato la superiorità di denosumab sull’acido zoledroni- sultato sovrapponibile a quanto descritto per trattamenti
co nel prevenire la comparsa di SREs in pazienti affetti di durata inferiore, indipendentemente dalla tipologia di
da lesioni ripetitive ossee da carcinoma mammario [15], agente antiriassorbitivo precedentemente ricevuto [18].
carcinoma prostatico [11] e altri tumori solidi o mieloma Pertanto, sulla base delle evidenze ad oggi disponibili,
multiplo [16]. In particolare Fizazi e coll. hanno confron- è raccomandato un trattamento della durata minima di
tato l’efficacia di zoledronato vs denosumab nel ritardare 2 anni; l’ulteriore prosecuzione della terapia antirias-
la comparsa del primo SRE in 1904 pazienti con metasta- sorbitiva è comunque consigliata, soprattutto in caso di
si ossee da CRPC avanzato; il tempo alla comparsa del denosumab, sospendendo in caso di peggioramento delle
primo SRE è risultato pari a 20,7 mesi per denosumab vs condizioni cliniche generali del paziente e/o aspettativa
17,1 mesi per l’acido zoledronico (p per non inferiorità di vitaYou can also read
