Réponse à l 'agression et neuroinflammation - Vincent DEGOS INSERM U1141 GH Pitié Salpetrière, Sorbonne Université DIU Neuro-Réa LYON ...
←
→
Page content transcription
If your browser does not render page correctly, please read the page content below
’agression et
Réponse à l’
neuroinflammation
Vincent DEGOS
INSERM U1141
GH Pitié Salpetrière, Sorbonne Université
DIU Neuro-Réa LYON 29-01-2018.Epidemiological point of
view for TBI
Failure of Evidence Based Medicine
Only 1 study
with Level I recommendation:
2007 Ineffectiveness of prophylactic steroids
165 reviewed studies
TBI’s mortality shows a 9% decrease every 10 years since
1990…. Stein SC J Neurosurg 2010
TC est un paradoxe scientifique
Moins de morts sans preuve thérapeutique
Place de la médecine individualisée vs EBM ??CONSTAT 2018
Pas encore d’Immunomodulation validée dans le TC
Bcp de preuves de l’implication de l’inflammation dans les lésions traumatiquesQuatre “Take Home” messages
• L’inflammation systémique génère un profil neuro-inflammatoire
• Le profil neuro-inflammatoire est caractérisé par le recrutement
macrophagique, l’activation microgliale et la production cytokinique
• L’inflammation systémique sensibilise les lésions cérébrales aiguës
par la modulation direct du phénotype neuronal.
par activation et recrutement des immunocytes.
• La polarisation des immunocytes permet une transition entre
l’initiation et la résolution de l’inflammationAcute brain lesions:
secondary lesions acquisition
Sensitizing factors
Primary lesions Secondary lesions
Therapeutic strategies
Secondary lesions preventionSystemic inflammation and acute brain injuries
Sensitizing factors
Primary lesions Secondary lesions
ACSOSSystemic inflammation and acute brain injuries
Sensitizing factors
Primary lesions Secondary lesions
Inflammation ??Inflammation systémique et Infection
PAMPS: Pathogen-associated molecule pattern
Ex: LPS, flagellin, double-stranded DNA
INFECTION SIRS
Pathogens invasion Ligands-receptor interaction Innate immune cells activation
(PAMPS-TLR) and cytokines release
BacteriaInflammation systémique et trauma tissulaire
DAMPS: Damage-associated molecule pattern
Ex: Heat-shock protein, HMGB1
CELL NECROSIS SIRS
Hypoxia, Ischemia, trauma Ligands-receptor interaction Innate immune cells activation
(DAMPS-TLR) and cytokines releaseINFECTION
Pathogènes
PAMPS
virus PPRs
Activation du système
bactéries
Virus
Bacteria
Immunitaire inné
toxines
Cellules
immunitaires
PPRs
Hypoxie, ischémie, trauma
LYSE CELLULAIRE DAMPSCorrelation entre inflammation systémique
et pronostic des lésions cérébrales aigues
BMC Neurol, 2004TBI and Lung Infection
80% TBI with pneumonia
50
mortality (%) 40
1-year
30
*
20
10
42/137 95/137
0
ALI NO ALI
Holland, Journal of Trauma, 2003Systemic inflammation in the
context of ABI
80% of NICU patients experience infection
30% of TBI experience orthopedic surgery
10% of stroke experience orthopedic surgery
Human Cohorts:
Systemic Inflammation (DAMPS or PAMPS)
associated with TBI defavorable outcome
Holland, Journal of Trauma, 2003
Van Leewen, Neurosurgery, 2012,
Meta-analyses with 40 000 TC
Cause or ABI
Consequence Sensitization
?? ??Effet sensibilisant de l’inflammation
systémique dans l’AVC et le TC
McColl, Rothwell, J.Neurosciences 2007
Retrouvé aussi dans le TC avec le LPS Hang, Brain Res. 2004First experimental evidences of sensitizing
effect of systemic inflammation
Chun, Brain Research, 2004L’inflammation systémique est-elle
impliquée dans les lésions secondaires ?
Inflammation Systémique
???
Mort NeuronaleCommunication inflammation systémique et
cerveau
1-Barrière Hémato Encéphalique
-infiltration cellulaire
-production active cytokinique
2-Plexus Choroïdes
-passif vers le LCRCommunication entre
inflammation périphérique et cerveau
3-Nerf Vague
Nerf vague Afférent Nerf vague Efférent
Lésion périphérique
Inflammatoire
Production cytokinique Ach
IL-1β, TNF-α….. Ach récepteur
Inhibition
Macrophage
Lésion tissulaire Cicatrisation
Tracey, JCI, 2007Interaction SNC-SNP
Pathways to cross the brain barrier
“neuroinflammation profile”
Systemic inflammation
remote effects
Blood-Cerebrospinal Peripheric nervous system Blood-endothelium
fluidNon-sterile systemic inflammation generates
intracerebral cytokines expression
Mouse adult P1
IL1 2X/ day during 5 days
Mouse adult P45
LPS 1X/ day during 2 days
Degos V, Annal of Neurol, 2013
Hemispheric cortexSterile systemic inflammation generates
intracerebral cytokines expression
Tibia’s fracture
+osteosynthesis model
IL1beta
IL6
Cibelli, AON 2010
HippocampusInflammation systémique entraine le recrutement
d’immunocytes, pas d’effet sur le nombre de microglies
Mouse pup P1-P5 Neutrophils (CD11b+ Ly6G+)
Monocytes (CD11b+ Ly6G-)
IL1b 2X/ day during 5 days 10000 PBS 6000 PBS
Number of cells/brain
Number of cells/brain
IL1β IL1β
8000 *** ***
6000 4000 *
4000 **
* 2000
2000
0 0
P1 P3 P5 P10 P1 P3 P5 P10
Macrophages (CD11b+ F4/80+ CD45+) Microglia (CD11b+ F4/80+CD45-)
2000 PBS 400000 PBS
Number of cells/brain
Number of cells/brain
IL1β *** *** IL1β
1500 300000
1000 * 200000
500 100000
0 0
Hemispheric cortex P1 P3 P5 P10 P1 P3 P5 P10
FACS
En cours de publicationEffet sur le morphotype microglial
CX3CR1-GFP P1 P3
Mouse pup P1-P3
IL1b 2X/ day during 5 days 1.0
Cell proportion
0.8 Complexity Index
>10
0.6
6-10
0.4 4-6
2-4
0.2Partenaires impliqués dans la Neuroinflammation
Cerebrovascular Inflammation
Cytokines and Leucocytes Microglial
chemokines Infiltration ActivationL’inflammation systémique est-elle
impliquée dans les lésions secondaires ?
Inflammation systémique
Communication périphérie-cerveau (BHE)
Production cytokinique
Intra-cérébrale
Majoration Mort Neuronale ??Modèles expérimentaux de lésions
cérébrales aigues
Traumatique Ischémique Hypoperfusion
Agression Hypoxique-Ischémique
Dépletion ATP intra-cellulaire
Dépolarisation membranaire
↑ massive glutamateL’excitotoxité neuronale
↑ massive glutamate
AMPA/KA-R NMDA-R
Mglu-R
G
Influx Na+ Influx Ca++
Dépolarisation
membranaire ACTIVATION:
protéases
lipases
endonucléases
NO synthase
stress oxydatif
Mort neuronale Mort neuronale
précoce tardiveEffet sensibilisant: Inflammation systémique
aggrave les lésions excitotoxiques
Souriceau P5
2000
***
Taille lésion (µm)
1000
0
PBS IL1
Raton P5
Souris Adulte 1000 ***
1500
***
Taille lésion (µm)
750
Taille lésion (µm)
1000
500
500 250
0
0 PBS LPS
PBS LPS
S Grise
S Grise
’injection intracrânienne d’
Modèle d’ ’agoniste glutamatergique
Degos V, AON 2013IL-1b: sensibilisation fonctionnelle au stress
excitotoxique
Degos V, AON 2013L’inflammation systémique majore les
lésions excitotoxiques murines
Inflammation systémique
Communication périphérie-cerveau
Production cytokinique
Intra-cérébrale
Mort NeuronalePartenaires impliqués dans la Neuroinflammation
Cerebrovascular Inflammation
Cytokines and Leucocytes Microglial
chemokines Infiltration ActivationL’inflammation systémique majore les
lésions excitotoxiques murines
Inflammation systémique
Communication périphérie-cerveau
Infiltration Leucocyte
Mort Neuronale ??BMDC infiltration plays a crucial
role in TBI
Josh M. Morganti et al. J. Neurosci. 2015
CCXB72: CCR2 antagonistBone fracture increased CD68+
activated macrophages recruitment
pMCAO-SHAM
pMCAO
100
CD68 cells (%DAPI)
75
***
40X 50
pMCAO+bone fracture 25
0
SHAM Bone
Fracture
40X
Degos V, Anesthesiology, 2013Depletion of phagocytosis cells with
clodrolip in the perilesional zone
CT-LIP CLODRO-LIP
CD68+
pMCAO+Bone fracture pMCAO+Bone fracture
CD68 cells (% DAPI)
100 50
Infarct volume (%)
40
75
30 ***
50
20
***
25 10
0 0
CT-LIP CLODRO CT-LIP CLODRO
Degos V, Anesthesiology, 2013Fracture
1
DAMPs
HMGB1
Acute brain lesion
Bone SurgeryFracture
BMD
PRR
Monocytes
s
CCR2
DAMPs NF-kB
HMGB1
Acute brain lesion
2
Bone SurgeryFracture
BMD
Monocytes
PRR
s CCR2
NF-kB
DAMPs
HMGB1
Acute brain lesion
BMD-MΦ
activation MCP-1
Bone Surgery Chemotaxis
4 signals
CCR2
IL-6 Brain barrierBMD-MΦ
Fracture infiltration
BMD
PRR Monocytes
s 6
CCR2
NF-kB
DAMPs
HMGB1
Acute brain lesion
MCP-1
Bone Surgery
CCR2
IL-6 Brain barrierModulation de l’activation macrophagique par la
voie du récepteur nicotinique alpha-7 à l’acetylcholine
PHA: Agoniste
MLA: Antagoniste
Han Z et al, PlosOne, 2014
Han Z et al, J Neurochem, 2014BMD-MΦ
infiltration
Recrutement et activation
Immunité innée systémique
Acute brain lesion
MCP-1
IL-6 Brain barrier
Activation CCR2
macrophagiqueBMD-MΦ
infiltration
Recrutement et activation
Immunité innée systémique
Acute brain lesion
MCP-1
IL-6 Brain barrier
Activation CCR2
macrophagique
Alpha 7 Ach récepteur
Projection efférentes
Du N. Vague
AcholinePartenaires impliqués dans la Neuroinflammation
Cerebrovascular Inflammation
Cytokines and Leucocytes Microglial
chemokines Infiltration ActivationImplication of intracerebral immune
response
Systemic Inflammation
Intracerebral
Immunocyte’s
response
Neuronal Insult Other pertinent targets
Oligodendrocyte, endothelial cells, …Microglial activation
Brain
Stress
Resting ActivatedMicroglial activation
Brain
Stress Trophic mediators
« Healing »
Resting Activated
Toxic mediators
« Defense »Récepteurs NMDA Microgliaux in vivo
Mouse P5 Mouse P60 Human Foetus
NMDAR1
Iba1
Human Adult NMDAR1
Iba1
NMDAR1 NMDAR1
Iba1 Iba1
Co-localisation NMDAR1 et marqueurs spécifiques
microgliaux
Degos, Kaindl et Peineau, AON, 2012Intracerebral Immunocyte’s response
to excitotoxic stress plays a key role
Glutamate
Agonist
1250 P5 pups
1000
L e s io n s iz e (µ m )
*** ***
750
500
250
0
Ctrl KO
Degos, Kaindl et Peineau, AON, 2012Activation Microgliale glutamatergique
Conséquences
de la neuro-inflammation aiguë
Inflammation cérébrale
Sensibilisation
Infiltration Leucocytaire Activation Microgliale
Neuronale par IL1
Cytokines iNOS/NO R. Libres Eicosanoïdes MMPs
Chémokines
Œdème cérébral, Mort neuronalePolarisation de la lignée monocytaire
d’après (LacyMicroglial polarisation:
a natural feedback
Primary neuronal cell culture
Conditioned media
Chronological
Transition
From initiation
to resolution Microglia
Neuronal cell death
Chhor V, Brain Behav Imm, 2013Neuroinflammation: yin and yang?
Cerebrovascular Inflammation
Cytokines and Leucocytes Microglial
chemokines Infiltration Activation
Toxic Effects ? Positive Effects ?
Excitability Local Infection healing
Neuronal death Immune response control
Oligo vulnerability Hemostasis and brain metabolism
Synaptogenesis, plasticityNeuroinflammation: yin and yang?
Cerebrovascular Inflammation
Cytokines and Leucocytes Microglial
chemokines Infiltration Activation
Toxic Effects ? Positive Effects ?
Developpemental stage?
Acute Brain Injury stage?
Sustained neuro-inflammation?Quatre “Take Home” messages
• L’inflammation systémique génère un profil neuro-inflammatoire
• Le profil neuro-inflammatoire est caractérisé par le recrutement
macrophagique, l’activation microgliale et la production cytokinique
• L’inflammation systémique sensibilise les lésions cérébrales aiguës
par la modulation direct du phénotype neuronal.
par activation et recrutement des immunocytes.
• La polarisation des immunocytes permet une transition entre
l’initiation et la résolution de l’inflammationApplication clinique
Immunomodulation pharmacologique
post-TBI ???LANCET 2004
-Methylprédnisolone
2 g IV puis 0.4 mg/h
Débutée précocement
dans les 8 h
Durée 48 h
Plus de décès
Pas plus d’infection !Pas d’indication aux GC
à la phase précoce et à forte dose
Pas d’effet « neuroprotecteur »
2007
165 reviewed studiesApplication clinique Immuno-protection post-TBI ???
Lésions extracrâniennes chirurgicales
Type fracture fermée+ traumatisme cranien
Ostéosynthèse ???
PRO CON
Stabilisation des lésions HIC sur l’installation/douleur
Eviter risque thrombophébite Diminution Perfusion par déglobulisation
Eviter risque d’embolie graisseuse Risque Infectieux
Pronostic fonctionnel du membre Risque de décharge cytokiniqueCONCEPT DE DAMAGE CONTROL
chez le Trauma sé crânien
2 op ons
chez ce malade
PSL PSL
DAMAGE CONTROL ORTHOPEDIQUE (DCO) EARLY TOTAL CARE (ETC)
Fixateur externe Ostéosynthèse dès la phase aigue
Puis ostéosynthèse après phase aigue (>J6)
DCO: Eviter gestes chirurgicaux invasifs
Hypothèse: Eviter charge du second HitEchec des études en cours pour
prouver l’intérêt du DCO
N=17 par groupe Rixen D, Trials, 2016Lésions EXTRACRANIENNES+ Trauma Crânien
RISQUE VITAL DIRECT
RISQUE FONCTIONNEL
RISQUE INFECTIEUX
En Urgence
Chirurgie
RISQUE NON FONCTIONNEL
+ Contrôle Hémostase
Contrôle Hémostase
Contrôle Hémostase
PUIS
En Urgence
Chirurgie
Sursoir si hémodynamique cérébrale instable
si HIC et risque hémorragique
Chirurgie
PROPOSER DCO A prévoir
à distance
(pas de recommandation)Post-TBI cognitive dysfunction as a
specific encephalopathy
!
!
Figure!2!:!D'après!Washington!et!al!:!Modèle!d’association!entre!TC!et!maladie!neurodégénérative!
Washington P, Experimental Neurol 2016Application clinique Immunomodulation post-ICU??
Long term trajectoire of TBI
Primary Lesion
TBI
Post-natal adult
neurodevloppementLong term role of Neuro-inflammation
Primary Lesion
Secondary Lesion
TBI
Post-natal adult Neuro-inflammation
neurodevloppement Neuronal cell deathLong term role of Neuro-inflammation
Primary Lesion TBI: FAST-AGING model
Secondary Lesion
Tertiary Lesion
TBI
Post-natal adult Neuro-inflammation
neurodevloppement Neuronal cell death
Neuro-degenerative diseasePersistant and sustained intracerebral
immunocyte response
positron emission tomography (PET) ligand [11C](R)PK11195 (PK)
Ramlackhansingh, Ann. Neurol. 2011.Deuxième Hypothèse de travail
Long-term effect of Neuro-inflammation
Trauma
Beta amyloide
Plaques
Glutamate
Receptors Tau-pathy
Neuronal Other pathways
Cell death
Sustained
ACUTE
Neuroinflammation
INFLAMMATION
PROFILE
Microglial activation Leucocyte infiltrationTake Home Message
Pas encore d’Immunomodulation validée dans le TC
Bcp de preuves de l’implication de l’inflammation dans les lésions traumatiquesAgression inflammatoire cérébrale:
nouvelle cible thérapeutique??
Axe de recherche pour prévenir l’apparition de lésions
cérébrales
Equipe INSERM ouverte à toutes les bonnes volontés……
Contact : degosv@gmail.comInvitations….
Juin 2018 DEC 2018
Neuro-Infection
PARIS
2020
EURO
EUROYou can also read
